新年首单！罗氏78亿再买国产ADC

根据协议，信达生物将获得8000万美金的首付款，和最高达10亿美金的开发和商业化潜在里程碑付款，以及未来基于全球年度销售净额的梯度式销售提成。潜在总额达10.8亿美元（约合78.83亿元）。

IBI3009的研发旨在为晚期小细胞肺癌（SCLC）患者提供全新的治疗选择，目前已在澳大利亚、中国和美国获得临床申请（IND）批准，并于2024年12月完成I期临床研究首例患者给药。双方将共同负责该ADC候选药物的早期开发，后续临床开发将由罗氏负责。

仅4天前，恒瑞医药与IDEAYA Biosciences也宣布了一项DLL3 靶点ADC管线SHR-4849的全球（除大中华区外）合作与许可协议。后者将支付7500万美元的首付款，后续里程碑累计不超过9.7亿美元，潜在总额超10亿美元。

2025年，中国ADC扫货热潮已经来到了尚未成药的蓝海靶点市场。

目前，全球范围内暂无DLL3 ADC产品获批上市。

DLL3为一种附着在细胞表面的单次跨膜蛋白，属于Notch配体家族中的一员，可与Notch受体1~4结合而激活Notch信号通路。Notch通路是一种高度保守的细胞信号通路，与恶性转化、细胞增殖、细胞周期阻滞和凋亡、上皮间质转化及神经内分泌分化抑制有关，且参与了SCLC发生发展及化疗耐药过程。DLL3在正常组织中很少表达，但在SCLC组织和其他神经内分泌肿瘤中特异性高表达。

让蓝海市场沸腾起来的首要原因在于首发适应症——小细胞肺癌（SCLC）市场。

作为全球癌症死亡的主要原因，2020年新增肺癌病例217万例，其中25万例为SCLC，约占所有肺癌的14%。而SCLC是一种侵袭性、高级别的神经内分泌癌，预后极差，5年生存率低于7%，具有早期转移扩散的特点。临床治疗多使用化疗、联合使用免疫治疗PD-L1抑制剂及使用二线治疗药物拓扑替康，但几乎不可避免地均出现耐药性和复发，因此大多数患者无法通过现有的治疗手段实现长期疾病控制。

DLL3靶点的肿瘤特异性很早就获得了新药研发界的关注：2016年4月，艾伯维花费58亿美元收购了Stemcentrx，获得其用于治疗SCLC的ADC Rova-T。临床前研究结果显示，其在高表达DLL3的CDX和PDX模型中具有优异的抗肿瘤效果。不过，Rova-T研发折戟，后期临床数据显示对SCLC总应答率只有18%，中位OS仅为5.8个月，只比SCLC的标准治疗方案多了1个月。因此艾伯维也于2019年放弃了对Rova-T的开发。虽然首战折戟，但Rova-T的证据已足以将DLL3推上SCLC关键靶点的宝座。

其二，DLL3迎来首个上市双抗——塔拉妥单抗，出色疗效打下强心剂。

2024年5月，安进DLL3/CD3双抗Tarlatamab（Imdelltra，塔拉妥单抗）获FDA加速批准，用于治疗在铂类化疗后疾病进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），成为全球首款获批上市的DLL3靶点药物。百济神州拥有其中国商业化权益，目前已启动国内3期临床试验。

Tarlatamab是一款靶向DLL3和CD3的双特异性T细胞衔接蛋白（BiTE）。其2期临床数据显示，在可评估抗肿瘤活性和生存率的患者中，100mg组中客观缓解率（ORR）达到32%，10mg组中客观缓解率（ORR）达40%，既往接受标准法治疗复发患者ORR仅有15%；10mg组患者的中位无进展生存期（PFS）为4.9个月，100mg组的中位无进展生存期（PFS）为3.9个月；治疗9个月时，患者的总生存率估计分别为68%和66%。

信达此次授权罗氏的IBI3009特异性靶向DLL3，基于信达生物专有的新型拓扑异构酶I抑制剂（TOPO1i）平台设计开发。目前，IBI3009在多个肿瘤负荷小鼠模型（尤其在化疗耐药肿瘤类型）中展现出了令人鼓舞的抗肿瘤活性，并具有良好的安全性特征。

与此同时，全球范围内，DLL3靶点创新药研发及交易多点开花：2023年4月，再鼎医药合作宜联生物，获得其DLL3 ADC药物YL212的全球开发及商业化权益，目前已在美国启动1期临床。11月，诺华以11.1亿美元的交易总金额拿下传奇生物DLL3 CAR-T LB2102。另外，全球首款靶向DLL3的核药ABD-147也已在2024年获批IND。

作为全球领先的抗肿瘤创新药企，罗氏同时也是最早跑通ADC商业化路径的药企之一。

2013年，罗氏的Kadcyla获FDA批准上市，成为全球首款HER2 ADC、全球第三款上市ADC。由于打通了HER2阳性乳腺癌二线治疗的这一关键空白领域，Kadcyla在2018年的全球销售额就已超过10亿美元，成为罗氏业绩顶梁柱的重磅炸弹药物。在ADC市场规模首度突破百亿美元的2023年，Kadcyla以22.22亿美元销售额位列第二。

2019年，罗氏第二款ADC产品Polivy获批上市，用于既往至少接受过两种治疗方案的复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者。2023年4月，Polivy又获批与利妥昔单抗加环磷酰胺、多柔比星和泼尼松（R-CHP）联用，一线治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者。这是近20年来FDA批准的首款一线治疗DLBCL新疗法。2023年，Polivy销售额排名全球第六，约9.5亿美元。

值得关注的是，这两款ADC在研发阶段均有技术合作—Kadcyla来自基因泰克基于ImmunoGen ADC平台开发，Polivy则罗氏通过Seagen ADC技术开发。

在取得Kadcyla与Polivy巨大商业化成功后，罗氏ADC领域却沉寂了几年，自研管线和交易合作均未有动静。在此期间，新一代HER2 ADC Enhertu拿下ADC销冠宝座。加之印度生物类似药“紧追不舍”，罗氏在2024年JPM大会上表示，“计划在ADC领域进行更多交易”。

这一次重启，基于早期研发、技术合作的ADC领域交易，合作方换成了中国Biotech。

2024年1月2日，罗氏与宜联生物达成协议，合作开发靶向间质表皮转化因子（c-MET）的ADC候选产品YL211用于治疗实体瘤。罗氏将支付5000万美元首付款及近期里程碑付款、近10亿美元潜在里程碑付款，以及未来梯度特许权使用费。

整体来看，罗氏新近两起ADC扫货的策略相近——在IND及I期临床阶段交易，后接手全球范围的临床开发和商业化。IBI3009获得多国IND批准，已完成I期临床研究首例给药；YL211则为宜联生物合作罗氏中国创新中心（CICoR），在交易宣布后在华提交IND，并已拿下FDA IND批准，迅速推进I期临床。

在靶点和市场上，罗氏在这一阶段都选择了尚未跑出ADC药物的热门实体瘤靶点，或是希望再创造一个Kadcyla时代：靶向DLL3的IBI3009、靶向c-MET的YL211。

不过，MNC ADC市场之争已不再是2013年的格局。更多积淀已久的竞争者开始入局：2024年9月，艾伯维迎来其首款提交上市申请（BLA）的自研ADC产品telisotuzumab vedotin（Teliso-V，ABBV-399）。这也是首款递交上市申请的c-Met ADC产品，将用于治疗既往接受过治疗的c-Met蛋白过表达、表皮生长因子受体（EGFR）野生型晚期/转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

* 参考资料：

中国肿瘤生物治疗杂志《靶向DLL3治疗小细胞肺癌的研究进展》

动脉新医药《76亿！海外明星Biotech再买中国ADC》

药渡《ADC药物市场爆发：年销售额破百亿，5款药物跻身10亿美元俱乐部》

博药《罗氏的ADC版图：抢得先机，差异化布局更多ADC》