5亿美元首付款！小核酸药物交易达成

健康 2024-11-27 14:22 重庆

当地时间2024年11月26日，Arrowhead Pharmaceuticals（NASDAQ：ARWR，下称Arrowhead）宣布与Sarepta Therapeutics（NASDAQ：SRPT，下称Sarepta）达成全球许可和合作协议。合作范围覆盖4款临床阶段和3款临床前管线，以及合作开发针对罕见病、遗传性肌肉疾病、CNS、肺部疾病最多6个靶点的siRNA药物。

根据协议，Arrowhead将收到5亿美元预付款和3.25亿美元股权投资（该普通股的价格比30天成交量加权平均价格溢价35%），同时在未来5年收到2.5亿美元额外付款。

此外，Arrowhead还将收到3亿美元近期临床入组里程碑金额，并有望获得额外的超100亿美元里程碑金额（每个项目1.1亿至4.1亿美元的开发里程碑付款，以及每个项目5亿至7亿美元的销售里程碑付款），以及一定比例的销售分成。

交易信息披露后，Arrowhead美股涨24%市值近30亿美元，Sarepta涨5%市值超115亿美元。本次交易预计将于2025年初完成。

协议涵盖的临床阶段研发项目包括采用Arrowhead专有平台TRiM™开发的管线：

● ARO-DUX4：旨在降低骨骼肌中DUX4蛋白的生成，目前正在进行针对面肩肱型肌营养不良症（FSHD）的1/2期临床试验

● ARO-DM1：旨在靶向并抑制骨骼肌中的肌强直性蛋白激酶（DMPK）表达，针对1型肌强直性营养不良症（DM1）的1/2期临床试验正在进行中

● ARO-MMP7：旨在减少肺上皮细胞中基质金属蛋白酶7（MMP7）的表达，针对特发性肺纤维化（IPF）的1/2期临床研究正在进行

● ARO-ATXN2：旨在靶向中枢神经系统中的共济失调蛋白2（ATXN2），预计在2024年底前启动针对2型小脑共济失调症（SCA2）的1/2期临床研究

临床前项目涉及CNS领域，设计为皮下给药，包括：

● ARO-ATXN1：靶向共济失调蛋白1（ATXN1），用于治疗1型小脑共济失调症（SCA1）

● ARO-ATXN3：靶向共济失调蛋白3（ATXN3），用于治疗3型小脑共济失调症（SCA3）

● ARO-HTT：靶向亨廷顿蛋白（HTT），用于治疗亨廷顿病

01.

自研+并购，打破小核酸专利垄断

Arrowhead与Alnylam、Ionis并称小核酸三巨头。

其中，Alnylam在递送技术专利方面可谓布下天罗地网：由于握GalNAc、LNP两大RNAi递送平台，Alnylam一跃成为小核酸领域绝对市值一哥的同时，更是几乎“垄断”了全球siRNA市场，如今上市的所有小核酸药物都有Alnylam专利的身影，而递送技术正是小核酸领域的命脉。

Arrowhead则最有望打破由Alnylam主导的局面。以L96为例，Alnylam对于L96的专利布局占据高位。而后来者的Arrowhead推出NAG25，突破了Alnylam L96的linker专利和三叉戟专利，不仅制造简单，而且将成本压缩到最低。当前，基于自研的TRiMTM平台，如今Arrowhead公司不仅打造了肝病领域的MASH、乙肝和心血管疾病的管线，还拥有靶向肺、肌肉、神经系统的研发产品。

然而，纵览Arrowhead的发展历程，会发现称得上曲折。Arrowhead成立于1989年，并在2004年登陆纳斯达克（Alnylam成立于2002年，晚于Arrowhead超10年）。成立初期的Arrowhead在长时间内一直缺乏稳定的商业模式。直到2007年，在任的首席执行官Chris Anzalone发现Arrowhead子公司Calando Pharmaceuticals在RNAi领域能够占据领先地位，遂将其定位重点战略发展方向，并剥离其他冗余资产。

首渡危机后的Arrowhead很快面临第二次“经济危机”。2011年，恰逢罗氏也在小核酸领域碰壁，急需出售其耗资近10亿美元的相关资产，以寻求接盘者。Arrowhead因“不仅想要收购技术，人员、设备，甚至是工厂都在其竞购范围内”而被相中，最终获得。罗氏小核酸业务的所有人员、专利、设备（所收购的团队还是由40多名RNAi领域的顶尖科学家组成的团队，收购的设备和工厂也是当时最先进的），罗氏也获得了Arrowhead的股权、未来的里程碑付款以及产品的优先选择权。

值得一提的是，罗氏的资产几乎整合了siRNA所需要的所有技术，其中就包括关键递送技术的许可，以及Alnylam和其他公司的所有关键专利。而在收购了罗氏小核酸资产后的2015年，Arrowhead再次收购了诺华的RNAi 资产，在这笔收购中也包括诺华与Alnylam合作的专利许可，诺华甚至凭此成为了Arrowhead第二大股东。可以说，通过这两笔收购，Arrowhead获得了小核酸领域开发近乎完整的技术和专利许可，为后续研发打下坚实基础。

而根据收购与BD逐渐完善的自研平台带来了现金上的回报。根据Arrowhead 2023财年财报显示，全年收入2.41亿美元，其中绝大部分收入来自于与GSK、Horizon、武田和安进的合作收入。同时在财报中，Arrowhead强调公司公司拥有1.109亿美元的现金、现金等价物和限制性现金，2.927亿美元的可供出售证券和7.656亿美元的总资产。

2022年，Arrowhead还和维梧资本共同在中国成立了维亚臻生物（Visirna Therapeutics），并授予该公司在中国市场开发和商业化Arrowhead公司的4种在研RNAi药物治疗心脏代谢疾病的独家权利。

02.

专有靶向递送平台，3条管线已达III期

Arrowhead开发建立了专有的靶向递送平台TRiM™，TRiM™采用配体介导递送，形成结构简单的组织特异性靶向系统。研发人员利用该平台逐步去除无关的特性和化学成分，过程中始终保持最佳的药理活性。

TRiM™平台根据需要为每个候选药物优化4个组件。其包含一个高效的RNA trigger，根据需要，针对不同的候选药物可针对性的优化以下组件：高亲和力靶向配体、连接子、稳定的候选RNA药物、增强药代动力学的结构。通过改变与RNA分子偶联的靶向配体，该平台能够将RNAi疗法特异性地递送到不同的组织中，从而实现治疗不同类型疾病的目的。

与此同时，Arrowhead也将算法赋予TRiM™技术平台，比如优化触发序列、限制与非靶基因的交叉反应性、不允许miRNA同源性、最大限度地提高活性、最大限度地提高内在稳定性、合理使用和配置化合物等。

当前，Alnylam公司开发的GalNAc能将N-乙酰半乳糖胺与siRNA连接，肝细胞表面的受体可识别N-乙酰半乳糖胺，从而高度特异性地进入肝细胞，同时限制脱靶效应。但GalNAc无法靶向肝脏以外的组织，这限制了RNAi疗法的应用，使其只能局限于罕见病与肝脏疾病的治疗。

而根据Arrowhead的说法，要使RNAi发挥其真正的潜力，必须将目光扩展到肝脏以外的器官。目前，TRiM™平台已显示出应用于多个组织的潜力，如肝脏、肺、肌肉、中枢神经系统等。2023年4月，Arrowhead宣布了正在进行的ARO-RAGE 1/2期临床研究的积极中期结果，这些数据证明了该平台已被优化为向肺部递送。

当前，Arrowhead拥有16款在研产品，其中3款已进入临床III期：ARO-APOC3、ARO-ANG3、Fazirsiran。

其中首个有望商业化的产品Plozasiran（ARO-APOC3）已经递交上市申请，并预计在2025年获批上市。Arrowhead计划于2024年中期发布Plozasiran用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征和严重高甘油三酯血症的3期试验等进展。据GlobalData的数据，到2030年，Plozasiran的销售额将达到6.51亿美元。

Plozasiran（ARO-APOC3）是一款针对APOC3基因的RNAi药物，用于治疗高甘油三酯血症（HTG）。ARO-APOC3旨在减少载脂蛋白C-III（apoC III）的产生，载脂蛋白是甘油三酯代谢的关键调节因子，通过RNAi抑制肝脏产生apoC III可导致低密度脂蛋白的合成和组装减少。在两项II期临床研究（SHASTA-2和MUIR）中，ARO-APOC3在降低高甘油三酯血症患者的甘油三酯水平、APOC3水平、及非高密度脂蛋白胆固醇方面的疗效显著，而且未发现严重的不良反应。在另一项II期研究ARCHE-2中，ARO-APOC3在降低患者甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等相关指标方面表现出强大效果，而且有助于减少患者的肝脂肪分数。

ARO-ANG3是一款靶向血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）的RNAi疗法，被开发用于治疗血脂异常、家族性高胆固醇血症（FH）、HTG。ANGPTL3是一种由肝脏合成的脂蛋白酯酶和内皮酯酶抑制剂，抑制ANGPTL3被证实可降低血清低密度脂蛋白（LDL）、血清和肝脏甘油三酯水平，是心血管疾病的一个新治疗靶点。Fazirsiran是Arrowhead研发的一款用于治疗与α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）相关肝病的RNAi疗法。

03.

美国小核酸龙头，强化DMD布局

此次交易的另一位主角、有美国小核酸龙头之称的Sarepta已公布2023年第四季度和全年净产品收入初步报告：其中杜氏肌营养不良症（DMD）基因疗法Elevidys（SRP-9001）在2023年全年销售额超2亿美元（约 14.37亿元人民币），其在2023年第四季度的销售额约为1.313亿美元，远超预期。

杜氏肌营养不良症是一种X染色体连锁隐性遗传病，具有明显的男性发病偏好，患者通常在3-5岁开始发病，到20-30岁可能因呼吸和心脏衰竭而死亡。它也是一种罕见病，发病率在男性婴儿中约为十万分之十。其发病原因为DMD基因缺陷导致肌细胞膜上的抗肌萎缩蛋白功能异常，肌细胞受损伤，出现进行性坏死、萎缩等，临床出现肌无力的症状与体征。

Elevidys是一款重组基因疗法，将表达微抗肌萎缩蛋白（micro-dystrophin）的转基因包装在AAV病毒载体中，通过单次静脉注射，使得患者肌肉生成具有部分抗肌萎缩蛋白功能的重组蛋白，可以对携带DMD致病基因变异的患者生效。

Elevidys的3期验证性临床EMBARK研究没有达到NSAA主要终点，但达到了次要终点。尽管如此，Sarepta仍向FDA提交Elevidys 的生物制品许可申请（BLA）的疗效补充文件，寻求将Elevidys 的适应证扩展到治疗携带DMD基因突变的DMD患者，即寻求全面批准，将适应证扩展到所有年龄段。出人意料的是，Sarepta的股价也应声上涨，3天上涨约25%。

Sarepta强化DMD即相关资产的举动也能从此次交易中窥得一隅。交易中的ARO-DUX4和ARO-DM1正是Sarepta看中的资产。

ARO-DUX4，是Arrowhead首个肌肉靶向RNAi研究候选药物，利用其专有的TRiM™平台研发。ARO-DUX4可以靶向编码人类双同源框4（DUX4）蛋白基因，作为FSHD患者的潜在治疗药物。

临床前数据表明，Arrowhead的靶向RNAi分子（TRiM™）肌肉递送平台可以实现对各种类型骨骼肌的功能性递送。使用RNAscope检测RNAi，在小鼠单次3 mg/kg静脉注射（IV）剂量后，腓肠肌中76-99%的肌纤维含有TRiM™RNAi。此外，接受三剂10mg/kg（第1、7和28天）的TRiM™RNAi靶向肌生长抑制素的非人类灵长类动物实现了79%的血清肌生长抑制素抑制，并且在第70周时仍观察到了超过12%的降低。ARO-DUX4实现了DUX4的剂量依赖性敲低和分化的FSHD患者源性肌管中DUX4靶基因表达的深度降低。

当前，全球还没有专门针对FSHD的有效治疗方法。

目前，Arrowhead负责正在进行的ARO-DUX4与ARO-DM1的试验，随后这些项目将由Sarepta继续推动。在Arrowhead完成IND持活动后，Sarepta还将负责另外3项临床前资产。这些项目使用Arrowhead的专有平台进行CNS递送，针对1型脊髓小脑性共济失调、3型脊髓小脑性共济失调和亨廷顿病。

Sarepta将通过这次交易增强自身的中早期产品管线，并补充DMD、基因治疗等方面的现有产品布局，同时将业务拓展至新的适应症。

*封面来源：123rf

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