12月29日，恒瑞医药宣布将其Delta样配体3（DLL3）的抗体偶联药物（ADC）创新药SHR-4849在除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利有偿许可给美国IDEAYA Biosciences。
根据协议条款，IDEAYA将向恒瑞医药支付7500万美元的首付款，研发里程碑款累计不超过2亿美元，销售里程碑款累计不超过7.7亿美元。以上潜在的付款总额可达10.45亿美元（约合76.26亿元）。此外，恒瑞还将收取达到实际年净销售额一到两位数百分比的销售提成。
SHR-4849是恒瑞自主研发且具有知识产权的靶向DLL3的抗体药物偶联物（ADC）。DLL3在多种实体瘤中表达，包括小细胞肺癌和神经内分泌肿瘤，但在正常组织中的表达有限。目前全球范围内暂无DLL3 ADC产品获批上市。
01.
ADC尚未跑出的肺癌高热靶点DLL3
SHR-4849在临床前模型中显示出良好的抗肿瘤活性：SHR-4849对DLL3中、高表达的不同肿瘤细胞系具有较强的增殖抑制活性；并具有明显的旁观者效应，可通过杀伤DLL3高表达细胞释放毒素来杀伤DLL3低表达细胞。
根据恒瑞医药公告，该药物目前正在中国进行针对晚期实体瘤的临床1期试验，目前处于剂量爬坡阶段，并且已经在多个剂量组观察到了临床应答。截至2024年12月10日，有效剂量下可疗效评估的小细胞肺癌（SCLC）患者共11位，其中8位患者达到了部分缓解（PR），总应答率（ORR）约73%；暂无任何药物导致的终止用药不良事件发生，安全性可控。
小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌的13%～17%，患者平均生存期仅为1年左右，晚期患者的五年生存率仅为7%。尽管大多数广泛期SCLC患者对初始治疗有反应，但患者很快就会复发并需要后续的治疗，对于二线、三线治疗方案的临床需求迫切。作为发病率较高但又缺乏有效治疗手段的瘤种，SCLC一直是MNC的必争之地。而作为特异性优秀、路径明确的靶点，DLL3研发早已是一片火热：
2016年4月，艾伯维花费58亿美元收购了Stemcentrx，获得其用于治疗SCLC的ADC Rova-T（rovalpituzumab tesirine）。Rova-T临床前的研究结果证明其在高表达DLL3的CDX和PDX模型中具有优异的抗肿瘤效果，进而证明DLL3可能是一个潜在的ADC的有效靶点。不过，Rova-T研发折戟，后期临床数据显示对SCLC总应答率只有18%，中位OS仅为5.8个月，只比SCLC的标准治疗方案多了1个月。因此艾伯维也于2019年放弃了对Rova-T的开发。
不过，ADC药物的安全性和有效性取决于许多因素，包括药物抗体比值、细胞毒性载荷的类型、连接子稳定性等。同时，临床前到临床方案的设计与衔接也可能造成重大影响。虽然ADC首战折戟，但Rova-T的证据已足以将DLL3推上SCLC关键靶点的宝座。
2024年5月，安进DLL3/CD3双抗Tarlatamab（Imdelltra，塔拉妥单抗）获FDA加速批准，用于治疗在铂类化疗后疾病进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），成为全球首款获批上市的DLL3靶点药物。百济神州拥有其中国商业化权益，目前已启动国内3期临床试验。
Tarlatamab是一款靶向DLL3和CD3的双特异性T细胞衔接蛋白（BiTE）。其2期临床数据显示，在可评估抗肿瘤活性和生存率的患者中，100mg组中客观缓解率（ORR）达到32%，10mg组中客观缓解率（ORR）达40%，既往接受标准法治疗复发患者ORR仅有15%；10mg组患者的中位无进展生存期（PFS）为4.9个月，100mg组的中位无进展生存期（PFS）为3.9个月；治疗9个月时，患者的总生存率估计分别为68%（10mg组）、66%（100mg组）。
出色的疗效无疑给全球范围内DLL3靶点药物研发打了一剂强心针，多款DLL3药物交易也已在全球多点开花：2023年4月，再鼎医药合作宜联生物，获得其DLL3 ADC药物YL212的全球开发及商业化权益，目前已在美国启动1期临床。11月，诺华以11.1亿美元的交易总金额拿下传奇生物DLL3 CAR-T LB2102。另外，全球首款靶向DLL3的核药ABD-147也已在2024年获批IND。
02.
为核心管线寻找联合用药，两度拿下中国ADC管线的明星Biotech
IDEAYA是一家肿瘤精准医疗公司，致力于为通过分子诊断筛选出的患者群体发现和开发靶向治疗药物。自2015年成立以来，IDEAYA获得了5AM Ventures、罗氏风投基金、谷歌风投、药明康德等多家明星资本的青睐，并在2021年成功IPO，融资总额超3亿美元。
IDEAYA的方法是将发现和验证转化生物标志物的能力与药物研发相结合，以选择最有可能从其靶向疗法中获益的患者群体。IDEAYA正在将其研究和药物发现的能力应用于合成致死（Synthetic lethality，SL）这类新兴的精准医疗靶点。
IDEAYA建立了一个完全集成的SL平台，可实现合成致死靶点和生物标志物发现、药物发现、功能基因组和药理学验证、转化研究和机会扩展一系列研究操作。凭借该平台，IDEAYA目前开发了多个在研管线。
7月31日，IDEAYA与百奥赛图达成协议，买下具有同类首创潜力的B7H3/PTK7拓扑异构酶抑制剂有效载荷双特异性抗体偶联药物（BsADC）的全球独家许可选择权，潜在交易总额达4.065亿美元。
超15亿美元合作的背后，是IDEAYA为其多款在研管线寻找联用药物。
其中，核心管线之一的IDE161是一种选择性PARG抑制剂，用于治疗患有晚期或转移性激素受体阳性（HR+）的（HRD实体瘤）成年患者。凭借良好疗效，IDE161已获得FDA授予快速通道资格，并指定其还可用于治疗携带BRCA1/2突变的乳腺癌和卵巢癌患者。
IDEAYA董事长兼CEO Yujiro S. Hata指出：“IDE161作为单一疗法，在子宫内膜癌和结直肠癌等疾病中展示出了良好的治疗效果，但联合用药将解锁更多适应症。”为此，IDEAYA一直在寻找与IDE161配对的分子。
此前公布的数据显示，在临床前肺癌模型中，拓扑异构酶I抑制剂（TOPOi）有效载荷和IDE161联用比单独使用任何一种分子都能产生更强的反应。于是，IDEAYA在中国的两度出手，买下了两款有效载荷为TOPOi的ADC，即百奥赛图B7H3/PTK7双抗ADC BCG034和此次交易的恒瑞DLL3 ADC SHR-4849。
与此同时，IDEAYA还与多家MNC达成了研发与临床合作，探索联用疗法可能：
合作辉瑞，评估IDE196和Crizotinib联合疗法的疗效及其安全性，用于治疗携带GNAQ/GNA11突变葡萄膜黑色素瘤；合作安进，IDE397（MAT2A抑制剂）与AMG 193（PRMT5小分子抑制剂）作为联合疗法，评估在治疗MTAP缺失实体瘤患者中的组合疗效和安全性。
与GSK达成战略伙伴关系，聚焦IDEAYA的三个合成致死研发项目，分别靶向MAT2A、Polθ和Werner解旋酶，并探索双方研发项目组合的可能性。在此交易中，IDEAYA获得1亿美元的前期现金付款，以及2000万美元的股权投资。
03.
恒瑞第二款出海ADC
ADC是恒瑞创新药管线布局的重点方向之一。
基于模块化ADC创新平台（HRMAP），恒瑞目前已有包括SHR-4849在内的12个新型、具有差异化的ADC分子成功获批临床，其中HER2 ADC SHR-A1811（瑞康曲妥珠单抗）进入上市申报阶段，3款产品处于临床Ⅲ期，6款产品实现国际同步开发，还有多个创新药产品布局各个实体肿瘤治疗领域。
从靶点布局来看，除了HER2、TROP2、CLDN18.2、c-MET等常见靶点外，恒瑞也布局了一些相对蓝海的靶点管线，例如此次交易的DLL3 ADC，以及PSMA ADC、LIV-1 ADC等。
不过，在恒瑞过往的License Out中，多以化药和抗体药为主，ADC仅有2例（包括此次合作IDEAYA），但都为重磅的大额交易。2023年10月，默克以1.6亿欧元首付款、14.15亿欧元潜在总额，拿下PARP抑制剂HRS-1167、Claudin18.2 ADC新药SHR-A1904的中国外全球权益，并获得中国共同商业化的选择权。
珠玉在前，SHR-A1904不仅是恒瑞与MNC的首次License Out，还打响了恒瑞ADC出海第一炮。目前已在国内开展胃癌Ⅲ期临床，Ⅰ期数据显示客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别达到55.6%和88.9%。
综合来看，恒瑞的创新靶点ADC布局有其共性：全球竞争格局良好、管线多在IND或早期临床阶段；靶点已有数据及相关有效性证据；聚焦有临床缺口的适应症，如小细胞肺癌、转移性三阴性乳腺癌等；MNC或全球ADC领军企业已有布局或相关规划；发挥ADC潜在的广泛联用可能。
押注“黑马”靶点，恒瑞ADC出海已经走通了MNC和明星Biotech的双路径。
此外，恒瑞已有4款ADC产品获得FDA授予快速通道，已布局全球多国的临床试验，分别为SHR-A2009（HER3 ADC）、SHR-A2102（Nectin-4 ADC）、SHR-A1912（CD79b ADC）、SHR-A1921（TROP-2 ADC）。
* 参考资料：
动脉网－融资总额超3亿美元，与安进、GSK等MNC合作，IDEAYA开发合成致死癌症新疗法
动脉新医药－29.3亿！又一国产双抗ADC出海
Insight数据库－恒瑞这三款突破性 ADC，也有出海潜力！
*封面来源：pexels
