2024年11月26日，罗氏公司宣布，将以每股9.00美元现金收购生物制药公司Poseida Therapeutics（简称“Poseida”），总股本价值约为10亿美元。股东还将以每股总计4美元的现金获得一份不可交易的或有价值权（CVR），交易总价值高达约15亿美元。该交易预计将于2025年第一季度完成。
据悉，双方于2022年达成合作和许可协议，重点开发现货型（off-the-shelf）CAR-T细胞疗法，以满足血液系统恶性肿瘤患者的医疗需求。
01.
前有60亿美元合作
2022年8月3日，Poseida宣布与罗氏达成广泛的战略合作和许可协议，专注于开发针对血液系统恶性肿瘤的同种异体 CAR-T 疗法，合作涵盖了针对多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤和其他血液学适应症在内的多种现有和新型“现成”细胞疗法的研究和开发。
根据协议，Poseida将获得1.1亿美元的预付款，并可能在未来几年获得1.1亿美元的近期里程碑和其他款项。此外，Poseida还有资格获得研发、上市、净销售里程碑和其它付款，总价值可能高达60亿美元，以及多个项目中获得净销售特许权使用费。
与此同时，罗氏将从Poseida获得独家授权，对Poseida产品组合中针对血液恶性肿瘤的一些同种异体CAR-T项目进行开发和商业化，包括正在进行1期临床的P-BCMA-ALLO1，一种用于治疗多发性骨髓瘤的同种异体CAR-T疗法，以及用于治疗B细胞恶性肿瘤的同种异体双靶点CAR-T疗法P-CD19CD20-ALLO1。
在专业知识和能力互补的情况下，双方还将合作开展一项研究计划，创造、开发并改进下一代通用型CAR-T疗法，并在此基础上共同开发其他异体CAR-T候选产品。对于授权给罗氏的现有项目以及双方未来的合作项目中部分的疗法，Poseida将进行临床1期研究并生产对应的CAR-T细胞，然后将这些项目移交给罗氏，罗氏将全权负责所有合作项目产品的后期临床开发和全球商业化。
02.
技术平台专注通用型CAR-T痛点
Poseida是一家临床阶段的生物制药公司，利用专有基因工程平台技术创造具有治愈能力的细胞和基因疗法，并且由自体逐渐转向同种异体CAR-T疗法。该公司的CAR-T细胞不含有scFv结构，而是由全人源的Centyrin结构域组成，Centyrin是一种小型、简单、高度稳定的蛋白质，能以很高的特异性和亲和力结合目标抗原，在稳定性高的同时具有低免疫原性。
Poseida的专有平台为非病毒piggyBac DNA递送系统。据悉，该平台不使用病毒载体，而是利用基因编辑技术将CAR分子基因呈递给T细胞。这种方法的优势是能够生成具有高活性干性记忆T细胞（TSCM细胞）的CAR-T产品，具有更持久的高活性反应，毒性也更低。除此之外，非病毒载体制造成本低、生产时间短、诱变和肿瘤发生的风险低。同时，PiggyBac的载货量可能是慢病毒载体的20倍，可以有效传递超大片段基因，实现稳定的转基因表达。
另一技术平台为Cas-CLOVER位点特异性基因编辑系统。Cas-CLOVER结合了第一代CRISPR和TALEN等专性二聚体核酸酶系统的精确特异性，是一个专有的专性二聚体核酸酶系统，由ii型限制性内切酶Clo051的一部分组成。这种酶的基因组切割严格依赖于二聚化，这使它成为一个完全的二聚体系统，并赋予它精确的位点特异性；Cas-CLOVER使用了一种被称为dCas9的Cas9酶，这种酶无法切割DNA，只有在与适当的引导RNA结合时才起到DNA 结合蛋白的作用。Poseida使用Cas-CLOVER系统敲除CAR-T细胞中多种T细胞关键抑制信号的受体，可以保证CAR-T细胞的活化状态。
相比TALEN技术只能用于激活的细胞的使用限制性，CRISPR/Cas9由于可能的脱靶突变存在着的潜在安全风险，Poseida公司研发的这种新型的混合基因编辑系统的技术平台有望避开上述问题——解决脱靶突变的同时克服了静息T细胞的编辑限制。
与此同时，Poseida的在研产品也旨在解决其他CAR-T疗法的局限性，包括反应持续时间、治疗实体肿瘤的能力和安全性问题，其独特的转染、编辑以及递送平台都有其独特的优势，可能带来成本更低、生产时间更短的CAR-T疗法，解决当下的瓶颈。
Poseida旗下Cart管线
以旗下管线P-MUC1C-ALLO1为例，P-MUC1C-ALLO1被设计为完全同种异体，通过基因编辑消除或减少宿主和移植物之间的反应，有潜力治疗多种上皮细胞源性的实体肿瘤，比如乳腺癌、结直肠癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌和肾癌，以及其他表达癌症特异性形式粘蛋白1蛋白（MUC1C）的癌症。在临床前模型中，P-MUC1C-ALLO1已被证明能消除三阴性乳腺癌和卵巢癌肿瘤细胞至检测不到的水平。
此前公布的P-MUC1C-ALLO1用于治疗实体肿瘤的1期临床数据显示，截至2022年11月14日，7例患者已完成了给药，其中4例可进行评估。1例先前接受过4线治疗的HR+，HER2-的乳腺癌患者实现了部分缓解，2例此前接受过多线治疗的胃肠道肿瘤（结直肠癌和胰腺癌）患者达到了疾病稳定。该细胞疗法的安全性和耐受性良好，没有剂量限制毒性、免疫效应细胞相关神经毒性综合征、移植物抗宿主病或细胞因子释放综合征。
03.
MNC加注，进一步“降本增效”
通用型CAR-T是当下天价细胞基因治疗的一种破局之选。而CAR-T疗法的价格昂贵，主要原因在于，CAR-T疗法的私人订制性，使得CAR-T疗法产品无法增量减价。而通用型CAR-T主要面临两个挑战，分别是GvHD（移植物抗宿主病）和HvG（宿主抗移植物反应），此外，如果疗效不够，“低价低效”的通用型CAR-T也依旧不是优选。
一旦出现HvG，患者自身T细胞介导的免疫反应就可能开始工作，导致异体CAR-T还没开始工作就被消灭了，进而影响其疗效和持久性。
一般而言，针对第一种情况，通常有法可解。导致这种情况发生的原因在于，T细胞上的特异性TCR受体能够针对性识别宿主细胞的抗原，从而对于外来的T细胞发生免疫排斥反应。那么，只需卸掉其识别武器TCR，即可规避掉GvHD，也就是常用的基因编辑手段。
真正棘手的是第二种情况，这是由于宿主细胞上的TCR识别HLA导致，而目前无法直接敲除掉异体CAR-T表面的HLA。而这也是各布局通用型CAR-T疗法企业面临的重要挑战。各技术平台的破局思路是否能提高治疗上限，也是各大MNC的关注点。
CAR-T疗法在治疗血液瘤和自免疾病领域大放异彩，毋庸置疑，通用型CAR-T疗法将为患者带来价格更低、更即时可用的“现货”疗法，这也令其成为MNC的抢注热门之一。2024年11月中旬，诺华和武田同时官宣与CAR-T疗法企业达成重要战略合作，足可见其重视程度。而罗氏直接收购Poseida技术平台与管线，大有助推其商业化落地的决心，也有助于拓展下一代通用型CAR-T疗法的研发和应用前景。
*封面来源：pexels
