王树森教授：FABULOUS研究的创新突破，开辟gBRCA突变晚期乳腺癌新路径

学术 2024-07-31 19:37 湖南

*仅供医学专业人士阅读参考

深入解读FABULOUS研究，探讨BRCA突变乳腺癌诊疗策略。

乳腺癌的新发病例呈现持续上升的趋势，据统计数据显示，2022年全球乳腺癌新增病例高达230万例^[1]。在临床实践中，根据不同的分子分型进行乳腺癌临床决策。同样，也有许多关键靶点可指导诊疗策略的制定。近期ESMO虚拟大会上公布了III期FABULOUS研究结果，该研究探讨了PARP抑制剂氟唑帕利单药及其与阿帕替尼联合疗法在BRCA突变HER2-晚期乳腺癌中的疗效与安全性^[2]，为BRCA突变乳腺癌治疗领域开辟了新的视角。值此契机，医学界肿瘤频道特邀中山大学附属肿瘤医院王树森教授对该研究进行深入解读，并针对相关临床热点话题发表真知灼见，以飨读者。

医学界：BRCA突变乳腺癌作为一种具有特殊遗传背景和高度侵袭性的乳腺癌类型，其治疗一直是临床研究的热点。基于此能否请您谈谈目前BRCA突变乳腺癌的治疗现状？

▎王树森教授：BRCA1/2基因是乳腺癌的主要易感基因，大约5%至10%的乳腺癌患者携带BRCA基因突变^[3]。其中，胚系BRCA突变乳腺癌具有遗传性，是临床研究的重点。针对BRCA突变群体，在诊断时，需结合患者的临床特征，如年轻患者、三阴性乳腺癌（TNBC）以及具有明确家族史的患者等，推荐进行BRCA突变检测。

随着乳腺癌诊疗技术的不断进步，BRCA已成为乳腺癌的重要治疗靶点。PARP抑制剂通过抑制细胞的DNA单链损伤修复通路，导致DNA单链损伤的累积。而BRCA突变患者由于HRD（同源重组缺陷）导致DNA双链损伤修复无法进行^[4]。当这两种DNA损伤修复通路同时受阻时，将产生“合成致死”效应，最终引发肿瘤细胞死亡。基于这一作用机制，PARP抑制剂如奥拉帕利、Talazoparib等已在BRCA突变乳腺癌的治疗领域进行了深入探索。OlympiAD和EMBRACA等研究已经证实了PARP抑制剂在BRCA突变晚期乳腺癌中的显著疗效^[5-6]。此外，PARP抑制剂在早期乳腺癌领域也进行了相应的研究，如OlympiA研究证实其可提高BRCA突变早期乳腺癌的治愈率^[7]。

虽然BRCA突变发生率不高，但乳腺癌患者基数大，因此对于这部分患者的诊疗仍不可忽视。PARP抑制剂为BRCA突变乳腺癌患者带来了获益，但仍需综合考虑多种治疗策略，以提供更全面、个性化的治疗方案。

医学界：近期ESMO虚拟全体会议上，FABULOUS研究的期中分析结果揭示了氟唑帕利在治疗BRCA突变患者方面的新进展。能否请您详细解读一下FABULOUS研究的主要成果？以及这些成果对于BRCA突变患者的治疗有何重要意义？

▎王树森教授：FABULOUS研究在方法上独树一帜，与常规的单臂或双臂研究相区别，其设计涵盖三组：医生选择的化疗组、氟唑帕利单药组以及氟唑帕利联合阿帕替尼组。本研究共纳入了203例BRCA突变HER2-晚期乳腺癌患者，由于BRCA突变患者的比例有限，入组时的严格筛选成为了本研究的一大挑战，同时也是其独特之处。

在ESMO虚拟会议上公布的期中分析数据呈现出显著的治疗效果^[2]。氟唑帕利联合阿帕替尼组相较于化疗组，经BICR评估的中位无进展生存期（PFS）显著延长了8.0个月（11.0个月 vs 3.0个月，HR=0.27），疾病进展或死亡风险降低了73%；氟唑帕利单药组与化疗组相比，中位PFS延长了3.7个月（6.7个月 vs 3.0个月，HR=0.49），疾病进展或死亡风险减少了51%；氟唑帕利联合阿帕替尼组相较于氟唑帕利单药组，中位PFS同样显著延长了4.3个月（11.0个月 vs 6.7个月，HR=0.60），疾病进展风险降低了40%。

图1. FABULOUS研究数据

在客观缓解率（ORR）方面，氟唑帕利联合阿帕替尼组相较于化疗组展现出近3倍的提升（67.3% vs 23.3%）。

图2. FABULOUS研究的肿瘤应答数据

FABULOUS研究为临床提供了宝贵的循证依据，证实了PARP抑制剂氟唑帕利联合抗血管生成药物阿帕替尼以及氟唑帕利单药相较于传统化疗在PFS和ORR方面的显著优势。基于该研究结果，氟唑帕利单药或联合阿帕替尼作为胚系BRCA突变的HER2-乳腺癌患者的新适应症已被国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）纳入优先审评。期待氟唑帕利的早日获批，以改善BRCA突变晚期乳腺癌患者的临床治疗策略，提高患者的治疗效果。

医学界：HER2-晚期乳腺癌占总体乳腺癌的大部分，对于这部分患者的治疗仍旧是临床讨论的热点话题。能否请您基于FABULOUS研究谈谈BRCA突变HER2-晚期乳腺癌患者的治疗策略？

▎王树森教授：针对BRCA突变HER2-乳腺癌患者的治疗策略，多项研究如FABULOUS、OlympiAD和EMBRACA等^[2，5-6]，均明确表明PARP抑制剂在HER2-晚期乳腺癌中相较于标准化疗，具有更高的ORR和改善的PFS。基于这些研究成果，国内外权威指南一致推荐采用PARP抑制剂作为此类患者的治疗选择^[8-10]。同时，OlympiA研究也进一步证实了PARP抑制剂在辅助治疗中的显著价值^[7]。FABULOUS研究不仅为PARP抑制剂在BRCA突变乳腺癌治疗领域提供了更新的临床证据，还创新性地提出了PARP抑制剂联合抗血管生成药物的新治疗模式，并取得了显著的疗效提升。

在制定HER2-晚期乳腺癌整体治疗策略时，还需综合考虑其他治疗模式。例如，对于HR+/HER2-乳腺癌患者，内分泌治疗联合CDK 4/6抑制剂或靶向治疗已被确立为标准治疗方案。而对于BRCA突变晚期TNBC患者，PARP抑制剂的地位则更为突出，甚至可考虑作为一线治疗选择。特别是FABULOUS研究纳入的更为早期的BRCA突变TNBC患者数据，进一步突出了氟唑帕利联合阿帕替尼在该患者群体中的疗效。对于HER2-患者，还可根据具体人群特征，如IHC表达程度等，进行细分，以制定更为精准的治疗策略。

总之，针对HER2-乳腺癌的治疗，应综合考虑患者的HR状态、HER2表达程度等多个因素，选择最佳的治疗方案，如内分泌治疗、ADC和PARP抑制剂等多种治疗手段，以期实现患者生存期的最大延长。

医学界：结合您的临床经验谈谈，诊断技术在乳腺癌治疗中扮演了怎样的角色？氟唑帕利等创新药物在精准诊疗方面有哪些值得关注的实践或进展？

▎王树森教授：在当前精准医疗的时代背景下，精准诊疗技术的重要性日益凸显。在乳腺癌治疗领域，此技术对于亚型的精确分类以及靶向治疗药物的选择具有重要作用。PARP抑制剂等靶向治疗药物的应用，需依赖于精确的BRCA1/2等遗传基因检测来确定其适应人群。此外，在检测过程中，可结合临床特征，可以更准确地筛选出潜在的突变人群，通过提高检测效率，从而可以提高临床上PARP抑制剂的应用率。

随着对BRCA基因检测理念的不断加深，PARP抑制剂的可及性不断提升，在乳腺癌全程管理中精准地选择适用人群，为患者提供更为精准、有效的治疗方案。期待氟唑帕利的早日获批，为BRCA突变乳腺癌患者带来更多治疗选择，进一步改善生存质量。

专家简介

王树森

中山大学附属肿瘤医院乳腺癌单病种首席专家、教授、主任医师、博士生导师
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤内分泌专委会副主任委员
中国临床肿瘤协会(CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
广东省癌症中心乳腺癌诊疗质量控制专家委员会主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员

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参考文献：

[1]Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 Apr 4.

[2]Li H, Liu J, Liu Y, et al. Fuzuloparib with or without apatinib in HER2- metastatic breast cancer (mBC) patients (pts) with germline BRCA1/2 mutations (gBRCA1/2m): A randomized phase III trial. ESMO Virtual Plenary, 9 May 2024.

[3]Zhang J, Sun J, Chen J, et al. Comprehensive analysis of BRCA1 and BRCA2 germline mutations in a large cohort of 5931 Chinese women with breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2016, 158(3)455-462.

[4]Pilie PG, Tang C, Mills GB, et al. State-of-the-art strategies for targeting the DNA damage response in cancer[J]. Nat Rev Clin Oncol. 2019, 16(2):81-104.

[5]Litton JK, Rugo HS, Ettl J, et al. Talazoparib in patients with advanced breast cancer and a germline BRCA mutation[J]. N Engl J Med. 2018, 379(8):753-763.

[6]Fasching PA, Link T, Hauke J, et al. Neoadjuvant paclitaxel/olaparib in comparison to paclitaxel/carboplatinum in patients with HER2-negative breast cancer and homologous recombination deficiency (GeparOLAstudy)[J]. Ann Oncol. 2021, 32(1):49-57.

[7]Ganz PA, Bandos H, Španić T, et al. Patient-Reported Outcomes in OlympiA: A Phase III, Randomized, Placebo-Controlled Trial of Adjuvant Olaparib in gBRCA1/2 Mutations and High-Risk Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Early Breast Cancer. J Clin Oncol. 2024 Apr 10;42(11):1288-1300.

[8]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Breast Cancer. Version 4.2024-July 3, 2024.

[9]中国临床肿瘤协会（CSCO）乳腺癌诊疗指南 2024.

[10]中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2024年版)

* 此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点

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