前言
在肿瘤学领域，肝细胞癌（HCC）的治疗一直是极具挑战性的课题，尤其是对于处于中期的HCC患者，目前迫切需要有效的治疗方案来延长生存期并提升生活质量。在2024年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，LEAP-012 研究详细评估了经动脉化疗栓塞（TACE）联合仑伐替尼和帕博利珠单抗与单独TACE相比，在中期HCC治疗中的疗效和安全性，以LBA的形式重磅发布，引起肿瘤工作者们的广泛关注。近日，该研究结果正式发表于Lancet杂志，医脉通编辑特将研究内容整理如下，以飨读者。
研究背景
HCC是一种常见的肝脏恶性肿瘤，对于不可切除、非转移性HCC患者，TACE是标准治疗方案。然而，TACE治疗的中位无进展生存期（PFS）仍然较差（约7-8个月），因此迫切需要改善不可切除、非转移性HCC患者的治疗效果。
近年来，免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）和靶向治疗（如仑伐替尼）在晚期HCC的治疗中取得了重大突破。LEAP-002研究中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗在Ib期和III期HCC中显示出抗肿瘤活性和可控的安全性。基于此，该研究旨在评估TACE联合仑伐替尼和帕博利珠单抗在不可切除、非转移性肝细胞癌患者中的疗效和安全性，以期为这类患者提供新的治疗选择。
研究方法
这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验。在全球33个国家和地区的137个中心进行。患者纳入标准包括年龄≥18岁；经病理学、影像学（CT或MRI）确认的不可切除、非转移性HCC（无门静脉侵犯或肝外转移）；肿瘤适合TACE治疗；ECOG PS 0/1；Child-Pugh A；预计生存时间≥3个月。主要排除标准包括肿瘤最大径≥10 cm，或肿瘤数量>10个，或肿瘤占据肝脏体积≥50%；伴随其他活动性恶性肿瘤或严重的心血管疾病。
入组患者按1:1比例随机分配到研究组（TACE+仑伐替尼+帕博利珠单抗）或对照组（TACE+安慰剂）。分层因素包括研究中心、甲胎蛋白水平、ECOG PS、白蛋白-胆红素级别和肿瘤负荷。研究组接受仑伐替尼（体重≥60 kg：12 mg，<60kg：8mg；PO；QD）+帕博利珠单抗（400mg；IV；Q6W）治疗，帕博利珠单抗治疗不超过2年；对照组接受安慰剂（PO/IV）治疗，治疗方案与研究组一致，直至出现疾病进展或不可接受的毒性反应。TACE治疗在随机化后2-4周内开始，每例患者最多接受两次TACE治疗。
研究的主要终点是经独立审查委员会根据RECIST 1.1评估的PFS和总生存期（OS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和疾病进展时间（TTP）。
研究结果
2020年5月22日至2023年1月11日，共筛选847例患者，其中480例（57%）纳入研究并随机分配到研究组（n=237）或对照组（n=243），分组流程详见图1。
图1 分组流程
研究组和对照组患者的基线特征均衡。中位年龄66岁（范围：58-73岁），83%为男性，72%为亚洲人。两组在ECOG PS、Child-Pugh分级、甲胎蛋白水平、肿瘤负荷等方面均无显著差异，详见表1。
表1 入组患者基线特征
截至2024年1月30日，总体中位随访时间为25.6个月（范围：19.5–32.4个月），研究组为25.8个月（范围：19.6-32.5个月），对照组为25.4个月（范围：19.5-32.4个月）。
疗效结果显示，研究组和对照组的中位PFS分别为14.6个月和10.0个月（HR=0·66；95% CI：0·51–0·84；单侧p=0·0002）（见图2A），该结果在各亚组中表现一致（见图2B）。
图2 PFS分析
24个月OS分别为75%和69%（HR=0.80；95%CI：0.57-1.11；单侧P=0.087）（见图3A），该结果在各亚组中表现一致（见图3B）。
图3 OS分析
ORR分别为47%和33%；中位DOR分别为12.6个月和10.7个月；中位TTP分别为16.6个月和10.3个月（见图4）。
图4 TTP分析
安全性分析显示，研究组和对照组中治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率分别为99%和85%，常见TRAEs包括高血压（51% vs. 16%）和蛋白尿（40% vs. 9%），详见表2。
表2 治疗相关不良事件
研究组和对照组中≥3级TRAEs发生率分别为71%和32%，其中最常见的是高血压（24% vs. 7%）和血小板计数减少（11% vs. 6%）。研究组中4例（2%）患者因TRAEs死亡，对照组1例（<1%）。研究组中20例（8%）患者因TRAEs中断药物治疗，对照组为3例（1%）。
研究组和对照组中免疫相关不良事件（irAEs）发生率分别为48%和12%，≥3级的irAEs发生率分别为9%和2%。任何级别最常见的irAEs为甲状腺功能减退（35%）和甲状腺功能亢进（7%）。
研究结论
研究结果显示，相较于TACE联合安慰剂，TACE联合仑伐替尼和帕博利珠单抗的治疗组合显著改善了不可切除、非转移性HCC患者的PFS，并在OS上也展现出一定的改善趋势。因此，该方案可能称为不可切除、非转移性HCC患者的一种新的治疗选择。
参考文献:
Kudo M, et al. Transarterial chemoembolisation combined with lenvatinib plus pembrolizumab versus dual placebo for unresectable, non-metastatic hepatocellular carcinoma (LEAP-012): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet. 2025 Jan 18;405(10474):203-215. doi: 10.1016/S0140-6736(24)02575-3.
