烯烃作为一类重要的原料化学品广泛应用于快速构建各种复杂的有机分子结构。光氧化还原催化、过渡金属催化和电催化策略的发展极大地推动了自由基化学的发展，使得烯烃的官能化可以通过更加灵活的方式得以实现。然而，相较于经典策略主要集中于烯烃π键的官能化，开发能够在碳链的多个位点实现两个以上官能团引入的新策略极具吸引力但仍未获得实质性突破。近年来，基于自由基分子内1,5-氢原子转移策略，更多样化的烯烃远程双官能化得以实现（图1B）。尽管该领域取得了一系列令人印象深刻的研究进展，如何实现烯烃底物多个位点不同类型官能团修饰仍然极具挑战且具有重要研究意义（图1A）。
南京工业大学冯超教授团队对自由基诱导β-裂解这一过程有着浓厚兴趣。近日，该团队提出并发展了一种全新的策略，将偶极环加成与光氧化还原促进的自由基开环远程碳氢键官能化相结合，顺利完成了非活化烯烃的1,2,5-三官能化反应（图1C）。高度区域选择性的[3+2]环加成将自由基启动位点锚定于烯烃底物，随后的卤原子转移（XAT）选择性地诱发自由基开环，接着通过1,5-氢原子转移（1,5-HAT）和分子间氟原子转移（FAT）过程完成非活化烯烃多位点官能化。通过该策略，可以方便实现了三个不同官能团的高区域选择性引入，为高效合成结构多样性ε-氟代β-羟基腈类化合物提供简洁方法。
图1. 烯烃的多位点官能团化
作者首先考察了未活化烯烃与1,1-二溴甲醛肟的[3+2]偶极环加成反应，发现该反应能以较高效率和区域选择性进行。随后，作者进一步发展了溴代异噁唑啉的自由基开环官能化实现了远程区域选择性氟化反应。研究表明该反应具有非常好的官能团兼容性与底物适用性，自由基氟化位点可以兼容苄位、普通仲碳、叔碳烷基自由基、以及卤原子（F,Cl）α-位自由基，方便实现结构多样性ε-氟代β-羟基腈类化合物的高效合成（图2，Method A）。通过对反应条件进一步调节，作者也实现了偶极环加成/开环官能化两步串联式反应模式，避免了中间体分离纯化使反应具有更好的操作性（图2，Method B）。
图2. 烯烃的1,2,5-氰羟氟化反应
在进行底物拓展过程中，作者发现当烷氧自由基中间体攫取的C (sp3)-H位于烯丙位时，烷氧自由基中间体将优先发生分子内的环加成反应而非分子内氢原子转移，生成的碳自由基再通过氟化生成多取代的四氢吡喃产物。另外，除了远程氟化反应，作者发现采用Macmillan教授的方法通过光氧化还原催化和铜催化结合的方式，还可以实现溴代异噁唑啉的开环远程C (sp3)-H键三氟甲基化（图3）。
图3. 更加多样性的烯烃三官能团化反应
综上，冯超教授团队发展了一种全新的策略，将偶极环加成与光氧化还原促进的自由基开环远程碳氢键官能化相结合顺利完成了非活化烯烃的1,2,5-三官能化反应。
论文信息
Photocatalytic Multisite Functionalization of Unactivated Terminal Alkenes by Merging Polar Cycloaddition and Radical Ring-Opening Process
Dr. Haidong Liu, Yi-Peng Wang, Hui Wang, Kewei Ren, Longfei Liu, Luzhen Dang, Dr. Cheng-Qiang Wang, Prof. Chao Feng
Angewandte Chemie International Edition
DOI: 10.1002/anie.202407928
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