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新抗原特异性TCR-T细胞的过继转移优先表现出对肿瘤细胞的细胞毒性，在各种临床前人类癌症治疗中显示出优异治疗效果。
2025年1月2日，南京大学李茹恬、刘宝瑞共同通讯在EMBO Molecular Medicine 在线发表题为“A therapeutic regimen using neoantigen-specific TCR-T cells for HLA-A*2402-positive solid tumors”的研究论文。该研究首先确定了一种功能性TCRTcr-1，其选择性地识别大多数滑膜肉瘤共有的SYT-SSX融合新抗原。
工程化T细胞表达Tcr-1（Tcr-T1）在体外和体内均显示出针对滑膜肉瘤细胞的HLA-A*2402限制性抗原特异性抗肿瘤功效。此外，作者开发了一种协同治疗方式，由mPEG-PVGLIG-PCL共聚物（Neo-AgNPs）形成的刺激响应纳米颗粒（NPs）负载外源性SYT-SSX融合新抗原，用于肿瘤靶向递送。正如预期的那样，Neo-AgNPs具有良好的肿瘤渗透性和局部释放能力。肿瘤组织中，工程化的Tcr-T1对其他HLA-A*2402阳性恶性肿瘤细胞具有显著的抗原特异性细胞毒性，该研究具有临床转化的巨大潜力，为未来TCR-T细胞治疗的发展提供了新见解。
免疫细胞可以通过肿瘤抗原识别特异性地消除癌细胞。在此基础上，免疫治疗在各种恶性肿瘤的临床治疗方面取得了长足发展。过继性T细胞转移（ACT），尤其是T细胞受体工程T细胞（TCR-T）疗法，为癌症免疫治疗带来了希望。用特异性识别MART-127-35的T细胞受体（TCR）移植，针对进行性转移性黑色素瘤重新靶向自体T细胞，客观应答率（ORR）为12%。靶向NY-ESO-1157-165的TCR-T细胞的过继转移介导转移性黑色素瘤（ORR：55%）和滑膜细胞肉瘤（ORR：61%）患者的肿瘤消退，证明了TCR-T细胞疗法治疗实体瘤的可行性和有效性。然而，据我们所知，人类白细胞抗原（HLA）分子呈递的肿瘤抗原会限制TCR-T细胞活化。尽管肿瘤相关抗原（TAA）（如分化抗原、过表达抗原、癌睾丸抗原和癌胎抗原）被广泛用作各种恶性肿瘤中TCR-T细胞疗法开发的靶点，但由于其特异性的不足，安全性和有效性仍有待充分证明。近年来，测序技术，尤其是单细胞多组学技术的快速发展和应用，极大地促进了新抗原的鉴定。与TAAs不同，新抗原产生于非同义体细胞突变，在恶性细胞中特异性表达，成为TCR-T细胞治疗的理想靶点。事实上，靶向突变KRASG12D的TCR-T细胞的过继转移在治疗转移性结直肠癌中引发了客观回归，同样确定了KRASQ61K、KRASG12V、p53R175H和其他热点突变的特异性高亲和力TCR。临床前研究表明，新抗原应答性TCR-T细胞表现出优先消除肿瘤细胞的能力，对正常细胞几乎没有细胞毒性，具备良好的安全性和有效性。不幸的是，在患有相同类型恶性肿瘤的患者中，肿瘤细胞的高度异质性阻碍了通用型TCR-T细胞的开发，重限制了其临床应用。因此，识别保守的新抗原对于开发TCR-T细胞疗法至关重要。据作者所知，大多数融合突变发生在关键转录因子中，这些因子导致约20%的癌症发病率。与两个不同基因的断点区域重叠的肽往往比其他新抗原（点突变、单核苷酸变体以及插入和缺失）更具免疫原性，是TCR-T细胞治疗的理想保守新抗原。图1 快速刺激新抗原反应性T细胞对抗源自SYT-SSX融合突变的共享新肽（摘自EMBO Molecular Medicine ）滑膜肉瘤是侵袭性肉瘤，约占所有软组织肉瘤的10%。重要的是，几乎所有滑膜肉瘤都带有易位t（X;18）（p11.2;q11.2），代表SSX（包括SSX1、SSX2或SSX4亚型）与SYT的融合。因此，SYT-SSX融合衍生的抗原可以被识别为“通用”新抗原。该研究分离和鉴定了针对共享SYT-SSX融合新抗原的高亲和力TCR，为TCR-T细胞的过继转移奠定了基础，成为滑膜肉瘤的理想方法。为实现这一目标，作者首先评估了跨越断点区域的SYT-SSX融合蛋白的每种亚型的肽序列，随后将共享序列用于NetMHC-pan4.0以预测新肽。新抗原反应性T细胞（NRT）通过改良的快速体外刺激方案进行刺激。随后，使用单细胞转录组和TCR库分析分析新抗原特异性TCR，并在体外和体内进一步鉴定其对具有SYT-SSX融合突变的滑膜肉瘤的功能和特异性。更重要的是，作者开发了一种协同治疗策略：利用一种刺激响应性肿瘤靶向递送系统，向肿瘤细胞提供足够的新肽，而不依赖于其固有的突变谱。SYT-SSX融合突变特异性Tcr-T1细胞的协同过继转移表现出广泛的抗肿瘤活性，建立了固有的突变非依赖性肿瘤靶向协同Tcr-T治疗方案。https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/s44321-024-00184-1![]()
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