小干扰 RNA（siRNA）是一种能够沉默特异性基因表达的有效工具，具有特异性高、效率高、持续时间长等优点，在基因治疗中得到了广泛的应用。然而，由于 siRNA 本身带负电荷、易降解且无法进入细胞，其药物开发面临挑战。因此，siRNA 药物的递送系统对于其临床应用至关重要。2018 年，来自 Alnylam 的 siRNA 药物 Onpattro （Patisiran） 获得美国食品药品监督管理局的批准，标志着 LNP 首次临床用作递送载体，后来在 mRNA COVID-19 疫苗的广泛临床应用中发挥了关键作用。
LNP 由阳离子或可电离脂质、胆固醇、辅助脂质和聚乙二醇化脂质组成，封装了基于 RNA 的药物。静脉注射后，PEG 的快速分离导致血浆蛋白被吸附，在 LNP 表面的蛋白电晕中进化，其中 ApoE 促进 LNP 靶向进入肝细胞。同时，由于 PEG 抗体的产生，LNP 与加速血液清除有关，对多种给药方案构成挑战。因此，克服 LNPs 在体内靶向器官和细胞方面的局限性，拓宽基于 RNA 的药物的临床治疗范围引起了广泛关注。目前，许多研究人员已经合成了替代的可电离脂质，将它们整合到 LNP 中，以赋予包括脾脏在内的不同器官的选择性能力。然而，目前的研究仍然局限在 LNPs 的范围内，无法避免 LNPs 的固有问题。
在各种类型的纳米载体中，聚合物胶束是最常用的一种。它是由两种或多种嵌段两亲性聚合物在水中自组装而成的具有疏水性内核和亲水性外壳的核壳纳米结构。常用的聚合物材料包括 PLA-PEG、PLGA-PEG 和泊洛沙姆。由 PLA-PEG 形成的紫杉醇聚合物胶束已在韩国和中国获批上市，用于靶向癌症治疗，取得了良好的临床疗效。然而，疏水核心通常用于封装疏水药物，而难以封装的亲水性 RNA 药物。一些研究人员已将阳离子链段引入聚合物结构中，或在配方中添加阳离子脂质（如 DOTAP），它改善了核酸的封装。然而，它们的正电荷在体内带来了安全问题，从而阻碍了它们的临床应用。因此，目前基于胶束的核酸递送系统尚未取得令人满意的进展。
图1 IPM用于siRNA递送减轻肝纤维化ABC（摘自Nature communications ）
肝脏是消化和解毒的重要器官，慢性肝损伤可导致肝脏炎症和纤维化，进一步发展为肝硬化和肝癌。然而，由于肝纤维化期间症状不明，许多患者延误了治疗。肝星状细胞 （HSC） 的增殖和激活是这一过程中的关键步骤。HSCs是肝脏中的多功能非实质细胞，在病理因素的刺激下，肝脏发生炎症，期间淋巴细胞和库普弗细胞等炎症细胞被激活并释放出各种炎症因子，其中 HMGB1 起着至关重要的作用。HMGB1是一种高度保守的核蛋白，由受损的肝细胞和巨噬细胞等各种细胞分泌。
HMGB1和其他炎症因子的释放导致 Kupffer 细胞的进一步激活以及静止肝星状细胞的激活和增殖。HSP47是一种胶原蛋白特异性分子伴侣，在活化的肝星状细胞中高度表达，促进胶原蛋白的大量分泌，导致胶原蛋白沉积、肝纤维化和肝硬化的发展。因此，减少肝脏炎症和减少胶原蛋白沉积是肝纤维化治疗的两种主要策略。在以前的研究中，LNP 已被用于封装 HSP47 siRNA，以通过抑制胶原蛋白沉积来缓解肝纤维化。研究团队还通过利用封装 HMGB1 siRNA 的 LNP 来减少肝脏炎症和缓解肝纤维化，从而取得了显着的疗效。
考虑到目前LNPs在限制靶向和加速血液清除方面的局限性，在这项研究中，设计并合成了三种可电离的寡聚体，它们与 PLA-PEG 一起形成一个潜在的核酸药物递送系统，称为可电离聚合物胶束（IPM）。结果表明，IPM 有效地封装了siHSP47 和 siHMGB1，并在细胞摄取时表现出溶酶体逃逸能力。在引入靶向分子 FAPi 后，IPM实现对活化HSC的特异性递送，在体内表现出卓越的抗肝纤维化作用。静脉注射后，IPM 显示出潜在的中性粒细胞搭便车能力。同时，两种 IPM 制剂产生的抗 PEG 抗体的产生量明显低于LNP，导致加速血液清除率（ABC）现象减轻。
参考消息：
https://doi.org/10.1038/s41467-024-55721-w
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