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基于T细胞的免疫疗法彻底改变了癌症治疗，但持久的反应仍然难以捉摸。
2025年1月6日，武汉大学张金方、陈刚、北京大学伊成器教授、武汉科技大学祝海川共同通讯在Nature Immunology（IF=27.8）在线发表题为“The epitranscriptional factor PCIF1 orchestrates CD8+ T cell ferroptosis and activation to control antitumor immunity”的研究论文，该研究表明转录因子PCIF1协调CD8+ T细胞铁死亡和活化，以控制抗肿瘤免疫。
该研究表明PCIF1，一种RNA N62′-O-二甲基腺苷(m6Am)甲基转移酶，负调节CD8+ T细胞抗肿瘤反应。整体或T细胞特异性Pcif1敲除(KO)降低了小鼠的肿瘤生长。单细胞RNA测序显示Pcif1缺陷小鼠肿瘤浸润性细胞毒性CD8+ T细胞数量增加。从机制上来说，蛋白质组学和m6Am测序分析指出Pcif1 KO提高了m6Am修饰的靶标，特别是铁死亡抑制基因(Fth1，Slc3a2)和T细胞活化基因Cd69，赋予对铁死亡的抗性并增强CD8+ T细胞活化。值得注意的是，Pcif1缺陷小鼠对抗PD-1免疫疗法的反应增强，Pcif1 KO嵌合抗原受体T细胞改善了肿瘤控制。临床上，T细胞中PCIF1低表达的癌症患者对免疫治疗的反应增强。这些发现表明PCIF1抑制CD8+ T细胞活化，靶向PCIF1是增强抗肿瘤免疫的有前途的策略。
关键转录或转录外因子的靶向操作已被证明具有增强T细胞抗肿瘤功能和提高免疫治疗效果的潜力。专注于RNA修饰及其在基因调控中的作用的转录组是一个新兴领域。m6Am代表脊椎动物和某些病毒中mRNA帽的末端修饰，在大约30%的mRNA中位于7-甲基鸟苷(m7G)帽之后的第一个转录核苷酸。m6Am是一种动态和可逆的表转录组标记，由“书写者”磷酸化的CTD相互作用因子1 (PCIF1)调节，也称为cap特异性腺苷-N6-MTase (CAPAM)，它催化m6Am在cap mRNA中的沉积。然而，目前对PCIF1和m6Am的作用的理解仍处于初级阶段，需要进一步的研究努力来更深入地研究这一领域。虽然PCIF1缺陷细胞在正常条件下可以存活，但这些细胞对H2O2处理表现出增加的敏感性，这意味着PCIF1和m6Am在氧化应激时调节基因表达中的关键作用。最近的研究阐明了PCIF1和m6Am修饰在宿主-病原体相互作用中的作用。此外，PCIF1在几种人类癌症的进展中发挥致癌作用，包括胃癌、结肠直肠癌和头颈鳞状细胞癌。值得注意的是，最近的研究强调PCIF1在小鼠的免疫器官中大量表达，包括胸腺和脾脏。PCIF1和m6Am在免疫细胞中的作用在很大程度上仍未被探索。PCIF1抑制CD8+ T细胞抗肿瘤免疫的示意图（图源自Nature Immunology）在这项研究中，研究人员确定PCIF1介导的m6Am修饰是CD8+ T细胞抗肿瘤免疫的负调节因子，主要是通过调节CD8+ T细胞铁死亡和活化。Pcif1缺陷小鼠在肿瘤模型中对PD-1阻断疗法的反应增强，并且Pcif1 KO嵌合抗原受体(CAR) T细胞的过继转移控制了异种移植小鼠中实体瘤的生长。这些发现确立了PCIF1是CD8+ T细胞的关键调节因子，并倡导以PCIF1为靶点来改善基于T细胞的癌症免疫治疗。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41590-024-02047-w#Sec43
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