![]()
神经降压素（NTS）是由淋巴内皮细胞产生的分泌肽。之前的研究表明，NTS 通过与 NTSR2 的相互作用抑制棕色脂肪组织的活性。
2025年1月3日，复旦大学生命科学学院李晋、黄河、郑琰共同通讯在Cell Research 上在线发表题为“Neurotensin-neurotensin receptor 2 signaling in adipocytes suppresses food intake through regulating ceramide metabolism”的研究论文。在目前的研究中，发现白色脂肪细胞中Ntsr2的消耗上调了食物摄入，而NTS的局部治疗抑制了食物摄入。
机制研究表明，抑制NTS-NTSR2信号传导增强了神经酰胺合成酶2的磷酸化，增加了其产物神经酰胺C20-C24的丰度，并下调了白色脂肪组织中GDF15的产生，这是导致食物摄入量升高的原因。研究发现，在四个不同年龄和种族背景的人群中，血清C20-C24神经酰胺水平与人类食物摄入量之间存在潜在的因果和正相关关系。总之，研究表明，白脂肪细胞中的NTS-NTSR2信号传导可以通过直接控制脂质代谢和GDF15的产生来调节食物摄入。神经酰胺C20-C24是调节哺乳动物食物摄入量的关键因素。
脂肪组织是哺乳动物中最大的器官之一，也是代谢稳态的主要调节因子。虽然它的主要功能是脂质储存，但它通过各种途径影响新陈代谢。几项研究表明，脂肪组织是一个重要的内分泌器官。来自脂肪细胞或基质血管成分（SVF）的脂肪组织衍生的分泌蛋白紧密地调节着许多器官的代谢活。一个众所周知的因子是瘦素，它是一种脂肪组织来源的分泌蛋白，通过与瘦素受体的相互作用来调节新陈代谢的多个方面。脂肪组织还可以通过分泌蛋白肌肉生长抑制素影响骨骼肌的生理功能。除了内分泌活性外，脂肪组织来源的分泌蛋白还可以通过自分泌或旁分泌信号传导调节代谢稳态。神经降压素（NTS）是一种由13个氨基酸组成的分泌肽，具有多种功能，作用于中枢神经系统（CNS） 和外周组织。NTS先前被认为是由神经元和肠道N细胞产生。目前已发现两种G蛋白偶联受体（GPCRs），即NTSR1和NTSR2，可与NTS特异性相互作用。I型膜糖蛋白Sortilin（SORT1或NTSR3）也与NTS相互作用，但其下游信号转导在很大程度上未表征。其中许多研究将食物摄入量的减少归因于NTS与CNS细胞之间的局部和直接相互作用，因为脑室内（ICV）注射NTS足以减少食物摄入量。NTS 处理诱导的摄食行为变化可能是由NTSR1介导的，但不能排除NTSR2的作用。据了解，NTS 是否可以通过与生理条件下的外周组织或器官的直接相互作用来调节食物摄入，目前尚不清楚。一个可能的原因是，长期以来，人们认为 NTS 仅由 CNS 或肠道 N 细胞产生。尽管 ICV 注射结果表明 NTS 可以通过与 CNS 的直接相互作用来调节食物摄入，但并不排除 NTS 也可以通过在生理条件下与外周组织相互作用来调节食物摄入的可能性。通过单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）分析，研究确定 NTS 也是由淋巴内皮细胞 （LEC）作为棕色脂肪组织（BAT）中的抗产热肽特异性产生的以及调节肠道动脉粥样硬化发展的促脂质吸收肽。Ntsr2 而非 Ntsr1 在棕色脂肪细胞、米色脂肪细胞和白色脂肪细胞中广泛表达。瞬时敲低实验表明，NTS 通过旁分泌信号与棕色脂肪组织中的 NTSR2 相互作用，发挥其抗产热作用。然而，NTSR2 的细胞类型特异性作用和长期生理功能，尤其是它在白色脂肪细胞中的功能，仍然未知。神经酰胺是一种具有多种生物学功能的脂质。神经酰胺的代谢极其复杂，因为这些脂质可以通过各种途径中的大量酶合成和降解。据报道，由于肝脏中的代偿作用，神经酰胺合成酶2（CerS2）的耗竭导致神经酰胺 C20-C24 的下调和 C16 的上调。此外，已经证明神经酰胺 C20-C24是未折叠蛋白反应（UPR）的负调节因子。UPR作为综合应激反应的一部分，可能会影响分泌蛋白生长分化因子 15（GDF15）的产生。一方面，GDF15治疗通过与CNS孤立束区域的极后/核区域的受体 GFRAL 相互作用来抑制食物摄入并减轻体重；另一方面，Gdf15 或 Gfral 基因的消耗导致食物摄入量和体重增加。然而，调节神经酰胺 C20-C24 的产生和生理功能的机制尚未阐明。在本研究中，建立了一个Ntsr2的棕色/米色脂肪细胞特异性敲除（KO）小鼠模型（Ucp1-cre::Ntsr2flox/flox，简称Ntsr2 BKO小鼠），该小鼠在高脂饮食（HFD）下表现出较高的能量消耗和较低的体重。相反，脂肪细胞特异性的Ntsr2缺失（Adipoq-cre::Ntsr2flox/flox，参考Ntsr2 AKO小鼠）呈现摄食增加，但NTS局部治疗以Ntsr2依赖的方式诱导摄食显著减少。在白色脂肪细胞中，NTS-NTSR2信号通过RhoA而不是经典CK2激酶抑制CerS2的磷酸化来控制神经酰胺C20-C24的合成，而不是C16的合成。通过去除CerS2抑制脂肪组织中神经酰胺C20-C24的产生可下调摄食，但体内局部处理神经酰胺C20-C24可上调摄食。GDF15的神经酰胺- upr2依赖性生成介导了脂肪组织中的NTS-NTSR2信号和食物摄入之间的交叉对话。研究证实，在儿童和成人中，神经酰胺C20-C24的血清丰度与能量摄入呈正相关。通过孟德尔随机化分析，研究发现神经酰胺C20-C24水平与人类食物摄入量之间的潜在因果关系。本研究首次证明了NTS-NTSR2信号通过直接调节脂肪组织中的神经酰胺代谢来控制摄食。图1 神经酰胺 C20-C24 与人类食物摄入量之间的相关性（摘自Cell Research ）https://doi.org/10.1038/s41422-024-01038-8![]()
—END—
内容为【iNature】公众号原创，
转载请写明来源于【iNature】
微信加群
iNature汇集了4万名生命科学的研究人员及医生。我们组建了80个综合群（16个PI群及64个博士群），同时更具专业专门组建了相关专业群（植物，免疫，细胞，微生物，基因编辑，神经，化学，物理，心血管，肿瘤等群）。温馨提示：进群请备注一下（格式如学校+专业+姓名，如果是PI/教授，请注明是PI/教授，否则就直接默认为在读博士，谢谢）。可以先加小编微信号（love_iNature），或者是长按二维码，添加小编，之后再进相关的群，非诚勿扰。
![]()
![]()
投稿、合作、转载授权事宜
请联系微信ID：13701829856 或邮箱：iNature2020@163.com
觉得本文好看，请点这里！
