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术后复发和骨缺损对骨肉瘤治疗构成了重大挑战，在切除残留肿瘤后促进骨骼修复是解决此类问题的新策略。
2024年12月29日，浙江大学胡志军、代家勇和青岛大学西永明共同通讯在Small 在线发表题为“Sequential Therapy for Osteosarcoma and Bone Regeneration via Chemodynamic Effect and Cuproptosis Using a 3D-Printed Scaffold with TME-Responsive Hydrogel”的研究论文。该研究设计了一种填充水凝胶并用纳米羟基磷灰石（nHA）表面改性的3D打印多孔聚乳酸（PLA）支架（PH-GBS@CCP）。
水凝胶由由甲基丙烯酸酐（GelMA）、海藻酸钠（SA）和硼砂改性的明胶组成，含有用cRGDfk-PEG2K-DSPE改性的Cu–Cys–PEG纳米颗粒（CCP），将其注射到PLA支架中并在紫外线下交联。其中，水凝胶可作为支架和骨骼之间的缓冲介质，减少细胞磨损，并作为肿瘤靶向CCP反应性释放的载体。支架提供骨骼修复所需的支撑和微环境。在早期治疗中，酸性肿瘤微环境促进水凝胶分解和CCP释放，消耗谷胱甘肽并将Cu2+转化到Cu+，用于类Fenton反应。该过程促进活性氧产生，加强细胞凋亡效应并杀死肿瘤。在后期治疗中，肿瘤消除后，pH值正常且CCP缓慢释放，连同nHA支架，促进成骨分化，提供持续的促成骨效果。总得来说，多功能复合支架通过早期肿瘤杀伤和后期促成骨作用实现了术后骨肉瘤的有效治疗。
骨肉瘤起源于骨骼内的间充质细胞，是最常见的原发性恶性骨肿瘤，常见于儿童和青少年，导致患者运动功能受损甚至死亡。骨肉瘤的主要病理特征包括肿瘤细胞无限制增殖和病灶部位的骨质溶解。基于上述特点，骨肉瘤的临床治疗旨在消除肿瘤组织和修复骨缺损。然而，这种治疗策略并未取得令人满意的结果。为防止复发，外科医生必须扩大切缘以达到所需的R0切除。然而，骨组织的广泛切除会导致严重的骨缺损，而自体移植物无法修复。即使在手术完全切除所有可见肿瘤后，也有10%的可能性导致局部复发。因此，迫切需要一种整合抗肿瘤治疗和骨缺损修复的贯序治疗策略。除了阿霉素和甲氨蝶呤等传统药物外，新型抗肿瘤纳米药物越来越多地应用于骨肉瘤的术前或术后治疗，以防止肿瘤复发。与抗癌药物的全身应用相比，局部给药可以在肿瘤部位实现更高的药物浓度并减少全身副作用，包括光热疗法、磁热疗以及光/声动力疗法。尽管这些新型抗癌疗法取得了可喜的结果，但对外部物理刺激的需求限制了其临床转化。化学动力学疗法（CDT）是一种基于活性氧（ROS）的新策略，无需外部物理刺激。在CDT中，肿瘤微环境中高水平的H2O2通过过渡金属介导的Fenton反应转化为羟基自由基（·OH），·OH可进一步破坏细胞脂质、蛋白质和DNA，导致肿瘤细胞氧化应激和细胞凋亡。经典的Fenton反应是由Fe2+介导的，但Cu2+催化的类Fenton反应的动力学和能量比Fe2+更有利。然而，Cu的毒性限制了其在生物系统中的应用。为解决该问题，有提议用半胱氨酸限制铜离子以产生纳米颗粒，该纳米颗粒可以利用肿瘤内高浓度的谷胱甘肽（GSH）将Cu2+转化为Cu+，在肿瘤内释放铜离子，同时减少对正常组织的损伤。此外，铜离子可以在三羧酸循环中与硫酸化蛋白结合，诱导毒性蛋白质应激并引发肿瘤细胞的铜质沉积。有趣的是，据报道，对人体至关重要的铜离子可在适当范围内促进骨髓间充质干细胞（BMSC）的成骨分化。图1 3D打印的PLA复合支架贯序治疗骨肉瘤术后骨缺损示意图（摘自Small ）然而，将含铜纳米颗粒直接应用于骨肉瘤切除后的骨缺损可能会导致药物的快速局部清除，从而抵消持续的肿瘤杀伤作用。近年来，具有3D网络结构的水凝胶已被用作组织修复的3D支架以及药物、干细胞和细胞因子的载体。此外，水凝胶中的特殊化学键（如席夫碱键和硼酸盐酯键）使其具有对ROS、pH值和葡萄糖的响应特性。利用这些特性，有研究设计了水凝胶载体，允许在肿瘤微环境中响应性释放纳米颗粒，以修复骨肉瘤手术后的骨缺损。虽然载药水凝胶通过持续释放抗肿瘤和成骨药物显示出一定的治疗效果，但其机械强度与骨骼的机械强度不匹配。缺损部位机械性能的丧失和病变部位的骨质疏松症很容易导致骨折，需要对患者进行二次手术。为解决该问题，已经开发了具有优异机械性能和适应不规则骨缺损能力的3D打印支架。除提供机械支撑外，还为营养物质运输和细胞生长提供了有利的3D结构和环境。作者设想用水凝胶填充3D打印支架的孔隙，以制造复合支架。水凝胶可以作为抗癌药物载体，增强支架与骨界面的融合，而3D支架可以为骨骼修复提供必要的机械支撑和微环境。该研究将负载Cu-Cys-PEG纳米颗粒的光聚合酸响应水凝胶填充到3D打印的聚乳酸（PLA）多孔支架中，其表面用纳米羟基磷灰石（nHA）改性。复合水凝胶由甲基丙烯酸酐（GelMA）、海藻酸钠（SA）和硼砂改性的明胶组成。苯基锂（2,4,6-三甲基苯甲酰基）磷酸酯用于紫外光下水凝胶中GelMA网络的可控交联，SA网络通过硼砂的硼酸酯键交联在一起。在第一阶段，3D打印支架提供微环境，硼酸酯键使水凝胶能够在弱酸性肿瘤微环境中响应性地分解并释放CCP，cRGDfk-PEG2K-DSPE的修饰显著增强了CCP的亲水性、稳定性和肿瘤靶向能力。与正常细胞不同，肿瘤细胞含有高浓度的GSH，能迅速将CCP中的Cu2+离子转化为Cu+。Cu+与H2O2通过类Fenton反应产生杀死肿瘤的ROS。此外，CCP消耗肿瘤细胞中的GSH，加速肿瘤细胞的铜死亡。在第二阶段，肿瘤的消除改善了微环境的pH值，剩余的水凝胶缓慢分解。水凝胶释放的痕量铜离子和支架上的nHA促进了间充质干细胞的成骨分化。基于支架的时序特征，体外实验证明复合支架通过化学动力学和铜固醇效应杀死肿瘤细胞，并促进成骨细胞分化。小鼠原位骨肉瘤模型和大鼠股骨髁缺损模型验证了其抗肿瘤和骨修复作用。因此，该研究提出的个性化双交联复合支架具有消除肿瘤和促进骨形成的双重作用，为贯序治疗骨肉瘤相关的骨缺损提供了一种新颖可靠的方法。https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.202406639![]()
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