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过氧亚硝酸盐（ONOO−）具备优异的稳定性、抗癌活性和免疫原性，在癌症治疗方面引起了广泛关注。尽管如此，ONOO−的精确递送和控制释放在肿瘤中仍面临一定挑战。
2024年12月31日，暨南大学俞思明唯一通讯在Biomaterials 上在线发表题为“Hybrid membrane based biomimetic nanodrug with high-efficient melanoma-homing and NIR-II laser-amplified peroxynitrite boost properties for enhancing antitumor therapy via effective immunoactivation”的研究论文。基于B16F10癌细胞膜/脂质体杂交膜（CM-Lip）的仿生纳米药物具有高效的肿瘤归巢能力，和NIR-II激光控制的ONOO−释放特性，用于黑色素瘤治疗。
简而言之，首先将NIR-II分子IR1061、NO供体BNN6和β-lapachone（Lapa）封装在热响应性棕榈酰磷脂酰胆碱/胆固醇脂质体中，然后与B16F10细胞膜（CM）融合，得到仿生CM-Lip@（IR/BNN6/Lapa）。基于杂交膜的纳米药物表现出优异的生物相容性和黑色素瘤靶向效率。在1064nm激光照射下，CM-Lip@（IR/BNN6/Lapa）的温和光热效应触发了NO和Lapa的释放，随后催化在肿瘤中过表达的醌氧化还原酶1（NQO1）产生O2•-，最终通过级联反应引起肿瘤内ONOO-爆发式释放。ONOO−通过触发线粒体介导的凋亡途径、上调3-硝基酪氨酸表达、诱导DNA损伤和抑制聚（ADP-核糖）聚合酶1（PARP-1）的DNA修复酶表达来有效抑制黑色素瘤。此外，ONOO−通过有效诱导免疫原性肿瘤细胞死亡、促进树突状细胞成熟、增加细胞毒性T淋巴细胞表达和重新极化M1表型巨噬细胞，表现出优异的免疫激活和免疫调节活性。
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一氧化氮（NO）是哺乳动物重要的内源性气体信号分子，可调节许多生理和病理过程。近期研究广泛探索了NO的癌症治疗效果。NO可以通过引起严重的亚硝化应激、抑制线粒体呼吸、使肿瘤血管正常化以缓解肿瘤缺氧微环境、促进癌细胞自噬等方式抑制肿瘤。然而，NO存在自发释放、不稳定和免疫原性低的缺点，大大影响了其抗癌效率。过氧亚硝酸盐阴离子（ONOO−）是一种由NO和超氧阴离子（O2•-）之间的特定反应形成的新型活性氮，表现出比NO和常见活性氧（ROS）更高的稳定性、抗癌活性和免疫原性。最近的研究表明，ONOO−可上调金属蛋白酶的表达，降解致密的肿瘤细胞外基质，促进线粒体损伤，触发DNA片段化，抑制上皮-间充质转化。此外，ONOO−已是一种极好的诱导剂，可诱导免疫原性肿瘤细胞死亡（ICD）以激活机体的免疫反应，并通过重新极化M1表型抗肿瘤巨噬细胞来逆转肿瘤免疫抑制微环境。因此，ONOO−的抗肿瘤和抗转移效率可以进一步增强。尽管ONOO−具有令人满意的肿瘤抑制效果，但ONOO−在肿瘤组织中的精确递送和控制释放仍是一大挑战。肿瘤靶向递送的一种常用策略是用肿瘤靶向部分功能化递送载体，如叶酸（FA）、精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）肽、细胞穿透肽（CPP）、三苯基溴化膦（TPP）等，可以与肿瘤细胞表面表达的相应受体特异性结合。然而，功能化靶部分的肿瘤靶向能力很容易受到血液循环过程中形成的蛋白电晕的干扰。相比之下，开发基于细胞膜的仿生递送载体是提高肿瘤积累效率的有效方法。由于癌细胞膜与源癌细胞的同型亲和力，基于癌细胞膜的递送策略显著提高了肿瘤靶点递送效率。然而，纯癌细胞膜衍生递送存在血液半衰期短和免疫原性等缺点，反过来又会导致严重的生物安全问题。通过将一种类型的癌细胞膜与另一种类型的细胞膜或脂质融合来设计杂交膜，以期望实现更有效的肿瘤靶向递送。有学者通过将巨噬细胞膜与聚乙二醇化脂质整合，获得了一种杂交M-Lipo膜，与纯膜基纳米系统相比，该膜表现出更好的稳定性和更长的血液循环特性。还有学者制备了一种由4T1癌细胞和脂质体融合膜组成的Lp-KR-CCM-A递送纳米系统。结果表明，脂质成分赋予了血清中纳米系统优异的稳定性和单分散性，而4T1癌细胞膜使纳米系统能够特异性靶向递送到4T1肿瘤。此外，杂化膜中的脂质整合可以促进纳米系统的进一步表面功能化。因此，具有癌细胞膜和脂质融合的杂交膜显示出更强的靶向肿瘤递送潜力。图1 CM-Lip@（IR/BNN6/Lapa）的制备和抗癌应用示意图（摘自Biomaterials ）为了实现安全高效的抗肿瘤效果，ONOO−在肿瘤组织中的精准生成非常重要。ONOO−由NO和O2•-之间的特异性反应形成，所以肿瘤组织中NO和O2•-的控制释放是形成ONOO−的先决条件。迄今为止，已经开发了许多用于NO控制释放的策略，包括肿瘤微环境（低pH值、高GSH水平、酶等）响应性的NO释放方式和外部物理刺激（光、X射线、超声等）触发的NO释放方式。其中，近红外（NIR）激光激活的控制释放方式是实现肿瘤组织中精确产生NO最简单、最简便和最有效的方法，只需调整NIR激光照射时间和功率密度即可。虽然肿瘤细胞也可以通过异常代谢产生O2•-，但肿瘤组织中的含量O2•-太少，无法维持供应。目前，已经使用了许多类型的铂类药物、纳米酶和光敏剂来增加肿瘤中O2•-的水平。然而，上述每种方法都具有不同的优缺点。铂类药物通过激活细胞内烟酰胺腺嘌二核苷酸磷酸氧化酶（NOX）有效触发瘤内O2•-生成。然而，铂类药物明显的毒性和肿瘤耐药诱导作用极大地阻碍了其在临床上的广泛使用。同时，开发了CuMnOx、MoO3-x等具有氧化酶特性的人工纳米酶，将其递送至肿瘤中通过类酶的催化反应促进O2•-产生。金属离子是这些纳米酶的关键成分，因此潜在的毒性和代谢难度成为安全生物医学应用的主要问题。此外，还设计了亚甲蓝（MB）、吲哚菁绿（ICG）、酞菁组装体等光敏剂，用于增加瘤内O2•-水平，而低稳定性和缺氧肿瘤微环境在很大程度上限制了O2•-在肿瘤组织中产生效率。相反，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的小分子药物β-拉帕醌（Lapa）在癌症治疗中引起了广泛关注。Lapa可以有效激活肿瘤中高表达的醌氧化还原酶1（NQO1），产生大量O2•-。由于NQO1仅在肿瘤中过表达，而在正常细胞中几乎不表达，因此使用Lapa可显著降低对正常组织的毒性作用，是增强瘤内O2•-产生的理想选择。该研究设计了一种基于B16F10癌细胞膜/脂质体杂交膜（CM-Lip）的仿生纳米药物，具有高效的黑色素瘤靶向和NIR-II激光控制的ONOO−爆发式释放特性。首先，将NIR-II分子IR1061、NO供体BNN6和Lapa封装在热响应性棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）/胆固醇（CHOL）脂质体中，然后与B16F10癌细胞膜共挤出，获得仿生CM-Lip@（IR/BNN6/Lapa）。杂交CM-Lip膜显著提高了纳米系统的生物相容性、血液循环和黑色素瘤靶向效率。在1064nm激光照射下，光热效应诱导的热量增加，通过释放NO和Lapa引起BNN6的裂解，随后催化细胞内NQO1产生O2•-，最终通过NO和O2•-之间的特定反应生成ONOO−。ONOO−可以有效抑制体外B16F10细胞和体内黑色素瘤肿瘤。近期研究表明，基于NO和ROS的治疗方法通过线粒体介导的凋亡途径抑制肿瘤细胞。在该途径中，Bcl-2家族蛋白（如Bax）首先被激活以增加线粒体膜通透性，然后触发细胞色素c从线粒体释放形成凋亡小体，随后募集并激活caspase-3引起caspase级联反应，最终导致癌细胞凋亡。作者研究了线粒体介导的凋亡途径是否在基于ONOO−的抗癌机制中发生。结果表明，ONOO−通过触发线粒体介导的凋亡途径抑制黑色素瘤，观察到Bax上调、细胞色素c释放、caspase-3和caspase-9上调的迹象。此外，ONOO−还可以通过上调3-硝基酪氨酸的表达、破坏DNA双链和抑制聚（ADP-核糖）聚合酶1（PARP-1）的DNA修复酶表达来抑制癌细胞。此外，破坏DNA双链和抑制聚（ADP-核糖）聚合酶1（PARP-1）的DNA修复酶表达来抑制癌细胞。通过有效诱导ICD、促进树突细胞（DC）成熟、增加细胞毒性T淋巴细胞（CTL）表达和将M2表型肿瘤相关巨噬细胞（TAM）复极为M1表型TAMs，显示出优异的免疫激活和免疫调节活性。结果表明，CM-Lip@（IR/BNN6/Lapa）是一种在治疗黑色素瘤方面应用前景广阔。https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961224005817?via%3Dihub![]()
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