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核苷酸的可用性对DNA复制和修复至关重要；然而，体内的协调机制仍不清楚。
2025年1月7日，中国药科大学钱民先、王中原、深圳大学刘宝华共同通讯在Nature Metabolism（IF=19.2）在线发表题为“The hepatic clock synergizes with HIF-1α to regulate nucleotide availability during liver damage repair”的研究论文，该研究表明，肝脏中的昼夜节律钟控制戊糖磷酸途径(PPP)的活性，以支持DNA合成需求的从头核苷酸生物合成。
哺乳动物的昼夜节律机制将行为(例如，睡觉-醒来和进食-禁食)和生物(例如，细胞分裂和DNA修复)过程与环境线索联系起来；这种相互作用对于生物体的健康和适应性至关重要。下丘脑视交叉上核中的主起搏器被日常的明暗线索(“zeitgebers”)所携带，通过神经元和体液途径支配辅助振荡器。昼夜节律是由分子钟成分(即BMAL1、clock、PER1、PER2、CRY1和CRY2)维持的，它们共同形成了一个称为转录-翻译反馈回路的网络。尽管转录-翻译反馈环在组织间高度保守，但它与环境线索的一致性表现出组织特异性。喂食-禁食周期被认为是肝脏时钟与中枢时钟分离的主要时间因素。哺乳动物肝脏时钟的主要输出与代谢有关，包括分解代谢和合成代谢途径。然而，很少有人知道肝脏时钟在协调该器官对损伤的反应和自我修复能力的合成代谢需求中的作用。生物钟与组织再生密切相关。目前对分子钟在组织修复中的作用的理解主要集中在它对参与细胞周期和DNA修复的基因表达的直接控制上。例如，细胞周期进程中的几个关键检查点，如G1/S转换的CCND1和CDKN1A或有丝分裂进入的CCNB1和WEE1，以昼夜节律的方式表达，因此决定了皮肤、肝脏和肌肉组织的时间依赖性再生。睡眠高度诱导神经元中DNA修复蛋白(例如RAD52和KU80)的表达，以促进染色质动力学和清除失眠期间积累的DNA损伤。核苷酸的可用性是成功的DNA复制和修复进展的必要前提；然而，体内核苷酸需求与DNA复制和修复的协调很少被研究。虽然核苷酸库经历了有节奏的波动，但适应生理变化的调节机制尚未完全了解。肝脏时钟调控DNA复制和修复的分子机制（图源自Nature Metabolism）该研究表明，肝钟通过一个非正常的Bmal1依赖的转录程序控制PPP的节律性，以支持从头核苷酸合成，在组织损伤后协调核苷酸可用性与DNA复制和修复方面提供了一个关键的分子机制。研究证明，通过基因操作或错误的喂食扰乱肝脏时钟会损害雄性小鼠的PPP活性，导致核苷酸失衡。这种缺陷不仅引发DNA复制应激以限制切除后的肝再生，而且允许基因毒素诱导的肝细胞衰老和刺痛信号依赖性炎症。从机制上讲，分子钟激活剂BMAL1与缺氧诱导因子-1α (HIF-1α)协同调节PPP限速酶葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)的转录，该酶在肝再生过程中增强。过度表达G6PD可恢复BMAL1或HIF-1α缺陷肝脏受损的再生能力。此外，在正常小鼠中，通过基因或术前间歇禁食促进G6PD的表达可有效促进肝脏修复。因此，该发现强调了肝钟的生理重要性，并提出了一个有希望的促再生策略。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s42255-024-01184-8
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