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白细胞介素15（IL-15）是一种潜在的免疫治疗药物，但由于系统性应激的发生，其治疗效果仍令人担忧。
2024年12月31日，北京大学程强、苏州Starna Therapeutics胡荣宽共同通讯在Biomaterials 上在线发表题为“Targeted LNPs deliver IL-15 superagonists mRNA for precision cancer therapy”的研究论文。该研究提出mRNA脂质纳米颗粒（mRNA-LNP）系统可以通过靶向递送，增加肿瘤区域的IL-15浓度并减少血液循环中的泄露。
在已建立的结构驱动TARgeting（STAR）平台中，LNPLocal和LNPLung可以有效、选择性地将IL-15超级激动剂mRNA分别递送到相关肿瘤模型中的局部和肺部。结果表明，这种超级激动剂能够有效平衡治疗效果和副作用，显示出更好的抗肿瘤活性、更少的循环暴露和更低的细胞因子相关风险。最终在非人灵长类动物（NHP）中验证了LNP的选择性递送和良好的耐受性，证实了其临床应用潜力。该研究为肺癌或肺转移癌的治疗提供了新方法。
白细胞介素-15（IL-15）在先天免疫和适应性免疫中发挥关键作用，其生物学效应通过与包含三个不同链的受体复合物相互作用介导：CD122（IL-2/IL-15Rβ）、CD132（IL-2/IL-15Rγc）和高亲和力特异性链IL-15Rα。目前，IL-15作为一种有效的癌症免疫治疗候选药物引起了相当大的关注，如IL-15类似物和激动剂复合物药物nogapendekinalfa（N-803）以及正在进行的临床试验。然而，由于IL-15超激动剂激活T/NK细胞的影响，潜在的副作用仍然存在。高水平的IL-15/IL-15Rα与白血病呈正相关。在治疗过程中，观察到CD8+ T细胞、NK细胞和在某些情况下CD4+ T细胞的治疗增强，在所有剂量和任何给药途径下均出现IL-15的增强。值得注意的是，更高的剂量和频繁的给药不仅会导致更明显的反应，而且还会引起临床副作用，如厌食、腹泻、体重减轻和短暂的3-4级中性粒细胞减少。所有症状都可以归因于免疫系统的过度反应，是IL-15发挥其疗效的关键。此外，美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗膀胱癌的N-803的首个适应症是基于膀胱内给药，与全身注射相比，其可以相对平衡治疗效果和潜在不良反应。同样，作者假设这种平衡也可以通过靶向递送来实现，在目标区域实现IL-15浓度最大化，减少血液循环中的泄露。mRNA技术是通过靶向递送和表达实现上述目标的选择之一。mRNA技术在COVID-19疫苗中的成功使其成为全球研究重点。通过序列设计，mRNA可以编码多种蛋白质，具有广泛的应用前景。mRNA技术通过脂质纳米颗粒（LNP）递送，已成功应用于多种疾病的预防和治疗。然而，将mRNA-LNP靶向递送至特定器官和细胞仍具有挑战性，通过高通量筛选、成分优化和抗体修饰进一步推动了研究发展。该团队已经合成了数百种可电离阳离子脂质，并建立了结构驱动的TARgeting（STAR）平台，其中组织选择性mRNA-LNP得到了充分验证（PCT/CN2023/137998）。值得注意的是，来自STARLNPs文库的LNPLocal和LNPLung可以特异性地将mRNA分别递送到局部组织和肺中，通过递送编码IL-15激动剂的mRNA来满足肿瘤治疗的需要。图1 LNPLocal和LNPLung的制备和表征（摘自Biomaterials ）作者首先评估了IL-15超激动剂mRNAs的结构活性。与基准N-803相比，STR-2 mRNA是免疫球蛋白GFc片段、IL-15Rα sushi结构域和IL-15的N端到C端设计的蛋白。然后，在皮下和肺转移肿瘤模型中验证了具有天冬氨酸突变序列的mRNA（STR-2-D43和STR-2-D61）。在多小鼠模型中，最佳的IL-15激动剂mRNAs经瘤内和静脉注射均可显著抑制肿瘤生长。此外，mRNA-LNP系统最大限度地减少了IL-15向主要器官的泄漏，减少了副作用，如体重减轻和细胞因子相关的免疫激活。更重要的是，mRNA-LNPLung在非人灵长类动物中表现出优异的递送效率和生物安全性，展示了巨大的临床转化潜力。结果表明，靶向mRNA-LNPs为基于IL-15的癌症（特别是肺癌和转移性肿瘤）治疗提供了一种有效方法。https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961224005830?via%3Dihub![]()
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