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代谢综合征主要通过增加动脉僵硬度来增加心血管疾病的风险。我们先前证明了YAP (Yes相关蛋白)通过调节PPM1B(蛋白磷酸酶Mg2+/Mn2+–依赖性1B)-赖氨酸63 (K63)去泛素化参与高脂肪/高蔗糖饮食(HFHSD)诱导的动脉僵硬。
2025年1月6日，首都医科大学蒋宏峰、杭州师范大学汪虎、天津医科大学艾玎共同通讯在Circulation Research（IF=16.5）在线发表题为“BRISC-Mediated PPM1B-K63 Deubiquitination and Subsequent TGF-β Pathway Activation Promote High-Fat/High-Sucrose Diet–Induced Arterial Stiffness”的研究论文，该研究表明BRISC介导的PPM1B-K63去量化和随后的TGF-β通路激活促进高脂肪/高蔗糖饮食诱导的动脉僵硬度。
研究结果表明，平滑肌细胞特异性PPM1B过表达以PPM1B-K326-K63相关的多泛素化依赖方式减弱HFHSD诱导的小鼠动脉僵硬。ABRO1直接结合YAP，并以YAP依赖的方式与YAP和PPM1B进行液-液相分离，进而促进PPM1B去泛素化。此外，平滑肌细胞特异性Abro1基因敲除小鼠和Brcc3基因敲除小鼠显示HFHSD诱导的动脉僵硬度减弱，转化生长因子-β–Smad信号激活减弱。该研究阐明了PPM1B去泛素化机制，并强调了代谢综合征相关动脉僵硬的潜在治疗靶点。
动脉硬化是心血管疾病(CVD)的一个独立危险因素，对代谢综合征(MetS)患者的CVD有显著影响。临床上，脉搏波速度(PWV)是评估动脉硬化的金标准，较高的PWV与CVD事件的风险增加有关。MetS是一组包括肥胖、糖脂代谢异常和高血压在内的疾病。与代谢综合征相关的血管功能障碍，尤其是动脉僵硬度，是心血管疾病的独立危险因素。BRISC是一种4-组分蛋白复合物，包括ABRO1(神符兄弟1)、BRCC36、BRE和MERIT40，主要位于细胞质中。PPM1B(蛋白磷酸酶Mg2+/Mn2+依赖性1B)是一种p-Smad2/3磷酸酶，可以降低TGF(转化生长因子)Smad信号通路的活性。机理模式图（图源自Circulation Research）在该研究中，作者利用携带平滑肌特异性启动子的AAV（AAV9-SM22α）构建了模型小鼠，这些小鼠的平滑肌细胞特异性过表达了野生型PPM1B和泛素化位点突变型PPM1B，以及相应的对照组。研究发现，PPM1B通过K326位点依赖的K63泛素化途径，改善了高脂高糖饮食诱导的动脉硬化。研究人员采用高内涵筛选和蛋白质组学相结合的方法，筛选出BRISC去泛素化酶复合体，揭示了PPM1B-YAP-ABRO1复合体能够形成液-液相分离，促进PPM1B的去泛素化过程。研究人员还构建了平滑肌特异性的ABRO1敲除和BRCC36敲除小鼠模型，并给予高脂高糖饮食以诱导动脉硬化。结果显示，与对照组相比，ABRO1和BRCC36的敲除显著改善了小鼠的血管硬度和胶原沉积。这项研究通过动物实验和细胞分子生物学技术，阐明了YAP协同BRISC对PPM1B去泛素化的调控机制，并指出靶向BRISC可能减轻代谢综合征相关的动脉硬化，为代谢综合征患者的心血管并发症治疗提供了潜在的新靶点。杭州师范大学博士后刘亚楠、天津医科大学在读博士生陈志鹏和天津医科大学基础医学研究中心科研平台技术员李梦珂为该论文的共同第一作者；天津医科大学艾玎教授、杭州师范大学汪虎教授和首都医科大学附属北京安贞医院蒋宏峰教授为该论文的共同通讯作者。参考消息：
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.124.325590
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