在心肌梗死和心力衰竭的发病过程中，心肌细胞损伤导致大量细胞丢失，导致心脏重构和收缩功能受损。作为对心脏损伤的反应，各种细胞死亡程序被激活，包括凋亡、坏死、铁死亡和焦亡。然而，尚不清楚心肌细胞中是否存在统一的内源性机制来对抗这些不同类型的细胞死亡。有趣的是，程序性细胞死亡的一个常见特征是质膜的破坏。例如，在细胞坏死过程中，Ripk3(受体相互作用激酶3)磷酸化MLKL(混合谱系激酶结构域样)蛋白，该蛋白与心磷脂和磷脂酰肌醇磷酸盐结合，使细胞膜破裂。在细胞焦亡过程中，GSDMD (gasdermin D)孔的形成损害了细胞膜的完整性。在细胞凋亡过程中也会发生膜重塑，表现为膜起泡和磷脂酰丝氨酸(PS)暴露，最终导致继发性坏死过程中的膜破裂。因此，靶向质膜损伤以防止程序性细胞死亡可能是治疗心肌损伤的一种有前途的策略。
质膜的完整性是维持细胞生理功能的关键。在外部或内部压力诱导的质膜破裂过程中，有效的膜修复机制被激活，以确保细胞存活。之前的研究已经确定了参与膜修复调节的几种机制。例如，通过伤口部位的细胞外钙流触发膜联蛋白家族蛋白的聚集，膜联蛋白家族蛋白与dysferlin相互作用，并与膜磷脂酰丝氨酸结合以密封伤口。值得注意的是，这种机制对于修复较小尺寸的孔非常重要。相反，较大膜破裂的密封需要通过囊泡胞吐作用进行膜修补，涉及细胞内囊泡募集以及随后与质膜的融合。在哺乳动物心脏中，由于低氧微环境中收缩诱导的机械拉伸或缺血性损伤，心肌细胞特别容易受到质膜损伤。一些证据表明，dysferlin，MG53 (mitsugumin-53)，和calpain介导的膜修复提供了对心脏损伤的保护。
Vps4a介导的修复对抗坏死性凋亡过程中的质膜破裂的示意图（图源自Circulation Research）
该研究表明，缺血/再灌注刺激或强制诱导原代心肌细胞的凋亡、坏死性死亡和焦亡导致膜起泡和磷脂酰丝氨酸暴露于细胞外空间。作为对损伤的反应，Vps4a迅速转移到受伤部位，重新密封受损的膜。出生后阶段的Vps4a功能获得和丧失对心脏结构形成和功能的影响最小。然而，在缺血/再灌注刺激的情况下，Vps4a的过表达保护心肌细胞免受损伤，而Vps4a缺陷的心脏更容易受到细胞损伤。此外，Ripk3缺失消除了缺血/再灌注损伤期间Vps4a缺乏的有害影响，并且Ca2+-Alix-Ist1轴在将Vps4a募集到损伤部位中起重要作用。从机理上讲，Vps4a促进质膜泡的脱落，以限制对细胞外环境的通透性，并且膜完整性的监测需要Vps4a的ATP酶活性。这些结果表明，Vps4a介导的质膜修复是一种对抗心脏缺血/再灌注损伤的内在细胞保护机制，这可能有助于开发减轻心脏损伤的治疗策略。
参考消息：
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.124.325290
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