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对抑制性免疫受体PD-1的机制理解主要基于小鼠模型，但人和小鼠PD-1仅有59.6%的氨基酸相同性。
2025年1月3日，加州大学圣迭戈分校（UCSD）惠恩夫（Enfu Hui）、Jack Bui 及中国科学院动物研究所邹征廷共同通讯在Science Immunology（IF=17.8）在线发表题为“Functional differences between rodent and human PD-1 linked to evolutionary divergence”的研究论文，该研究揭示了人类与小鼠PD-1功能层面的巨大差异。
该研究发现人PD-1比小鼠PD-1更具抑制性，这是由于与配体PD-L1和PD-L2更强的相互作用以及更有效的募集效应磷酸酶Shp2。在过继转移T细胞的小鼠黑色素瘤模型中，PD-1细胞内结构域的人源化破坏了CD8+ T细胞的抗肿瘤活性，并增加了抗PD-1反应的强度。还确定了一个在脊椎动物PD-1直向同源物中高度保守的基序，在啮齿动物中不存在，是Shp2募集差异的关键决定因素。进化分析表明，PD-1在进化过程中经历了啮齿动物谱系特异性的功能衰减。总之，该研究揭示了PD-1通路的物种特异性特征，对小鼠模型和人类患者的PD-1进化和不同的抗-PD-(L)1反应有意义。
对实验室小鼠的研究为免疫功能的分子和细胞机制提供了有价值的见解。在这方面，小鼠模型在转化研究中至关重要，包括识别癌症免疫治疗的免疫检查点抑制剂。然而，小鼠和人类在免疫细胞类型、基因表达模式和特定基因功能的相对丰度上有很大不同。这些差异可能解释了为什么在小鼠中进行的检查点抑制剂研究尚未对人类患者免疫治疗的局限性和不良反应提供实质性的见解。需要在分子水平上深入理解小鼠和人类免疫的保守性和差异性，以便更好地将小鼠模型的发现转化为人类试验。免疫检查点受体程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)调节外周耐受性和针对癌症和感染的免疫。虽然PD-1阻断药物在一些癌症患者中表现出令人印象深刻的抗肿瘤活性，但低反应率和相关的免疫相关不良反应(通常不反映在小鼠中)需要更好地了解PD-1信号在人类特定环境中的作用。众所周知，PD-1由T细胞表达，具有免疫球蛋白不变样(IgV)胞外域(ECD)、跨膜域(TMD)和胞内域(ICD ),包含两个保守的可磷酸化酪氨酸，分别嵌入免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)和免疫受体酪氨酸开关基序(ITSM)。程序性死亡配体1 (PD-L1)是PD-1的主要配体，具有一个N端IgV结构域，通过前β-face (GFCC’)与PD-1的IgV结合。这种结合触发了ITIM和ITSM的PD-1磷酸化，从而招募磷酸酶Shp2去磷酸化TCR和共刺激信号通路中的成分。啮齿类动物PD-1直向同源物具有独特的前ITSM序列，这削弱了它们募集Shp2的能力
（图源自Science Immunology）
PD-1的一个显著但被忽视的特征是它在脊椎动物中相对较低的保守性。尽管细胞内酶如Lck、Zap70、Csk和Shp2在人和小鼠之间表现出95-99%的氨基酸序列同一性，但人PD-1 (huPD-1)和小鼠PD-1 (moPD-1)只有59.6%的氨基酸序列同一性，在它们的ECD、TMD和ICD方面表现出实质性差异。同样，许多其他抑制性免疫受体，包括BTLA、Tim3、Lag3、TIGIT、SIRPα和Siglecs，在人和小鼠之间表现出低序列同一性，除了细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)，其ICD是100%保守的。PD-1序列的跨物种差异表明，它仍然受到进化压力的影响，但对于PD-1功能在不同物种之间为什么、如何以及在多大程度上不同，知之甚少，在这里，研究人员使用生物物理分析、共培养分析和小鼠肿瘤模型定量比较了huPD-1、moPD-1及其嵌合体的抑制活性。这些实验揭示了huPD-1和moPD-1在生化和功能水平上的实质性差异。研究发现啮齿动物PD-1具有特殊的前ITSM序列，该序列赋予其较弱的Shp2募集和较少的抑制功能，这是由于进化过程中自然选择的放松而导致的逐渐功能衰减的结果。这些结果证明了PD-1:PD-L1途径的跨物种差异，这对于翻译与人类治疗相关的临床前发现具有意义。
参考消息：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.ads6295
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