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高达50–70%的肝硬化患者发展为肝性脑病(HE ),肝性脑病与肠道菌群失调密切相关，其机制尚不清楚。2025年1月8日，南方医科大学周宏伟、广州医科大学高杰、东南大学祁小龙及南方医科大学陈金军共同通讯在Nature Medicine（IF=58.7）在线发表题为“The gut–brain axis underlying hepatic encephalopathy in liver cirrhosis”的研究论文，该研究首次发现肠道共生微生物Ruminococcus gnavus（活泼瘤胃球菌）来源苯乙胺驱动肝性脑病的重要作用。
该研究发现苯丙氨酸脱羧酶(PDC)基因，主要来自Ruminococcus gnavus，在肝硬化患者中增加了大约10倍，在HE患者中增加更多。肝硬化、不健康、携带R.gnavus的小鼠显示脑苯乙胺(PEA)积聚，伴有记忆障碍，对称性震颤和皮质特异性神经元丢失，通常在HE患者中发现。PEA的这种积聚主要是由肝硬化引起的肝脏和血清中单胺氧化酶-B活性降低引起的。靶向PDC或PEA逆转了由R. gnavus诱导的神经症状。此外，将HE患者的粪便微生物群移植到无菌肝硬化小鼠中，复制了这些症状，并进一步证实了靶向PDC或PEA的功效。临床上，高基线PEA水平与肝内门体分流术后肝性脑病风险增加7倍相关。该发现扩展了对肠-肝-脑轴的理解，并为肝性脑病确定了一个有希望的治疗和预测靶点。
由病毒性肝炎、乙醇、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和其他疾病引起的肝硬化是全球发病率和死亡率的主要原因，每年全球约有200万人因此死亡。随着疾病进展，高达50–70%的肝硬化患者出现神经精神综合征，主要是肝性脑病(HE ),导致频繁再住院和死亡率增加。确定肝硬化神经毒性的分子机制可以为开发HE的预防和治疗策略铺平道路。越来越多的证据表明，肠道微生物群衍生的代谢物对大脑生理学和病理生理学有重大影响。肝脏通过门静脉系统直接与肠道相连，在代谢肠源性神经毒素中具有重要作用；这个肠-肝-脑轴在肝脏发育中至关重要，尤其是在肠道生态失调的情况下。细菌毒性代谢物的积累，以及肝功能受损导致的清除能力减弱，被认为是HE的基础。针对肠道微生物群的策略，例如使用非吸收性抗生素如利福昔明或粪便微生物群移植，可以预防或改善HE症状，暗示肠-肝-脑轴的关键机械作用。肠源性氨长期以来被认为是HE发病机制的核心，这得到了体内和体外研究的支持。然而，在临床环境中，高氨血症并不总是与肝性脑病的发作或严重程度(等级)相关。此外，利福昔明的治疗效果似乎不依赖于氨，这表明其他微生物来源的神经毒素可能在HE发病机制中起重要作用。靶向PDC减轻肝性脑病患者粪便微生物引起的神经毒性（图源自Nature Medicine）考虑到肠道微生物群产生的代谢物的多样性，研究人员假设以前未被发现的代谢物可能导致肝硬化的神经毒性。因此，利用肝硬化患者的宏基因组数据，开发了一种系统评估肠道微生物群神经毒性潜力的方法。研究发现肝硬化患者的细菌单胺合成途径显著升高。实验筛选确定来源于R. gnavus的苯丙氨酸脱羧酶(PDC)是该途径中最关键的酶。值得注意的是，R. gnavus通过PDC及其代谢物苯乙胺(PEA)诱导了与HE患者相似的神经精神症状，这一过程仅在肝硬化情况下观察到。这些发现拓宽了人们对HE发病机制的理解，超越了传统的以氨为中心的理论，从而为治疗和预防策略开辟了新的途径。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41591-024-03405-9#Sec44
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