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乳酸盐已经成为一种重要的代谢燃料和信号分子。它的可用性参与各种大脑功能。虽然乳酸稳态对成年海马神经发生和认知至关重要，但仍不清楚乳酸如何穿过神经干细胞(NSCs)的质膜来控制其活性和神经发生潜能。
2025年1月6日，中国科学院遗传与发育生物学研究所郭伟翔团队在Developmental Cell（IF=10.7）在线发表题为“Lactate shuttling links histone lactylation to adult hippocampal neurogenesis in mice”的研究论文，该研究发现单羧酸转运蛋白(MCT)1和MCT2分别控制小鼠神经干细胞中乳酸流出和流入，从而维持细胞内乳酸稳态。
从机制上讲，乳酸穿梭通过MDM2-p53信号通路连接组蛋白乳酸化来控制NSC增殖。值得注意的是，从NSCs中基因去除MCT2或药物抑制MDM2-P53相互作用可防止小鼠成年海马中自主跑步诱导的NSC增殖。综上所述，该发现表明乳酸穿梭控制组蛋白乳酸化，而组蛋白乳酸化是控制成年海马神经发生的纽带。
成体海马神经发生是哺乳动物大脑中的一个独特过程，描述了在整个生命过程中从常驻的成体神经干细胞(NSCs)池中产生功能性神经元，这对大脑稳态和可塑性非常重要，并与学习/记忆和情绪调节有关。通过对神经发生小生境中大量信号因子的反应来维持NSCs的激活和静止状态之间的平衡。从而维持成年大脑中长寿命的神经干细胞库。与分化的子代相比，神经干细胞主要依靠糖酵解代谢来维持其能量供应，并产生乳酸。糖酵解基因的下调伴随着在神经干细胞从静止向激活转变的早期阶段参与氧化磷酸化的基因的上调。然而，最近的研究结果表明，静止的神经干细胞具有活跃的线粒体代谢，抑制线粒体丙酮酸载体会触发神经干细胞激活，这表明了线粒体氧化磷酸化在维持神经干细胞静止中的作用。到目前为止，NSC静止和激活的代谢调控的分子机制尚未完全阐明。多年来，乳酸被认为是糖酵解代谢的代谢废物；然而，最近的证据揭示了乳酸在大脑中的作用，或者作为代谢燃料，或者作为信号分子。此外，乳酸衍生的组蛋白赖氨酸残基的乳酸化作为表观遗传修饰，直接刺激染色质的基因转录。最近，已有研究证明了细胞外乳酸增加了NSC增殖，导致NSC库随着时间的推移而耗尽。然而，乳酸调控NSC增殖和随后神经发生的确切机制在很大程度上仍然未知。机理模式图（图源自Developmental Cell）细胞内或健康微环境中的乳酸稳态需要足够的溶质载体家族16 (SLC16)的膜单羧酸转运蛋白(MCTs)。在成人大脑中，神经元和星形胶质细胞都会释放乳酸，但有充分的证据表明，星形胶质细胞比神经元产生和释放更多的乳酸。因此，产生了从星形胶质细胞向细胞外空间和神经元的乳酸梯度。神经元利用星形胶质细胞衍生的乳酸盐作为氧化磷酸化的能量底物，通过称为星形胶质细胞-神经元乳酸盐穿梭假说的过程，在激活时满足其高能量需求。星形胶质细胞产生的乳酸盐通过MCT4运输到细胞外空间，从细胞外空间通过MCT2被神经元输入，随后通过乳酸脱氢酶转化为丙酮酸盐，从而作为能量代谢的底物。鉴于大脑细胞的异质性，不同细胞类型具有不同的代谢特征并不奇怪。毫无疑问，有必要对乳酸影响除神经元和星形胶质细胞以外的其他脑细胞类型的功能的分子机制进行表征。在这项研究中，研究人员发现从神经干细胞中去除MCT2基因可以阻止成年海马中自主跑步诱导的神经干细胞增殖。然而，在MCT1缺陷小鼠中，自愿跑步并没有进一步促进NSC增殖。综上所述，这些研究强调细胞外和细胞内乳酸稳态之间的平衡在控制成年海马体中活动依赖性神经发生中起着重要作用。
参考消息：
https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(24)00760-3
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