持续的炎症通路活化被认为是实体肿瘤的显著特征之一，参与了肿瘤的发生、发展、侵袭转移和免疫逃逸。抑制关键的促肿瘤炎症通路有可能为实体肿瘤患者带来毒副作用更小、患者生存质量更好和时间更长的疗效。近10多年来抗肿瘤免疫治疗实体肿瘤虽然快速进展，然而不可忽视的是免疫活化所引起的大量促炎因子的释放及相关通路的活化，并由此导致的毒副作用和免疫耐受。炎症与免疫可以说是一个钱币的两面，不可分割，如肿瘤坏死因子TNF是一种重要的炎症因子，能够激活免疫系统的抗肿瘤反应，但也参与了肿瘤发生发展的每一步！在抗肿瘤的治疗中，TNF及其相关的调控通路，是敌？是友？当激活还是当抑制？近期，南京大学魏继武团队在细胞与基因治疗旗刊 Molecular Therapy 在线发表题为“In situ blockade of TNF-TNFR2 axis via oncolytic adenovirus improves antitumor efficacy in solid tumors”的研究论文。研究者们创新性地在具有自我复制功能的V型溶瘤腺病毒遗传组中引入外源编码基因，使重组病毒在实体肿瘤微环境中原位高表达阻断TNF和TNFR2的蛋白或抗体。，并验证所带来的治疗效果。研究结果显示，阻断TNF-TNFR2轴显著地逆转了免疫耐受微环境，同时也不影响肿瘤以外TNF-TNFR2轴的正常功能，减少了系统性地抑制该通路带来的潜在感染增加的风险。研究者们首先在胰腺癌动物模型中发现，溶瘤腺病毒（AdV）虽然能够显著地活化免疫，并导致肿瘤坏死因子（TNF）水平明显升高，却无法有效抑制肿瘤进展。有趣的是，当阻断TNF后，AdV的抗肿瘤活性得到显著增强。提示TNF可能在抗肿瘤免疫中起到阻碍地作用！考虑到全身系统性抑制TNF可能带来潜在感染增加的风险，研究者尝试在复制型地溶瘤腺病毒遗传组中插入了TNF抑制分子（AdV-TNFi），或者插入了抗TNFR2抗体序列(AdV-amTR2 / AdV-ahTR2)，使其能够在肿瘤局部微环境中复制并表达相关地抑制剂，一方面更高效抑制TNF/TNFR2，另一方面最大程度地避免了脱靶带来地潜在风险。在多种实体瘤模型中证实：这些改造后的溶瘤病毒可特异性地阻断TNF/TNFR2信号，增强肿瘤浸润CD8⁺ T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，显著抑制肿瘤生长、延长动物生存期。更另研究者们兴奋的是，通过重组溶瘤病毒原位阻断TNF/TNFR2信号，还能够显著增强免疫检查点抑制剂、EGFR抑制剂以及化疗药物吉西他滨等药物治疗肿瘤的效果，且未观察到明显的毒副作用，提示该策略的广泛联合应用场景。该论文提出了一种全新的通过调控炎症通路的 “溶瘤免疫治疗”策略，初步验证了“抗炎 = 抗癌”的理念。为炎症相关的实体肿瘤治疗提供了全新的视角和切入点，展现出广泛的临床应用价值，尤其是与现有抗肿瘤药物的联合治疗方面。南京大学医学院博士研究生康晓圳、硕士研究生韩毅峰和吴梦迪为共同第一作者。https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2024.12.011![]()
—END—
内容为【iNature】公众号原创，
转载请写明来源于【iNature】
微信加群
iNature汇集了4万名生命科学的研究人员及医生。我们组建了80个综合群（16个PI群及64个博士群），同时更具专业专门组建了相关专业群（植物，免疫，细胞，微生物，基因编辑，神经，化学，物理，心血管，肿瘤等群）。温馨提示：进群请备注一下（格式如学校+专业+姓名，如果是PI/教授，请注明是PI/教授，否则就直接默认为在读博士，谢谢）。可以先加小编微信号（love_iNature），或者是长按二维码，添加小编，之后再进相关的群，非诚勿扰。
![]()
![]()
投稿、合作、转载授权事宜
请联系微信ID：13701829856 或邮箱：iNature2020@163.com
觉得本文好看，请点这里！
