一、背景一家名为Sol-Gel
Technologies的公司利用“Sol-Gel”二氧化硅微囊包封技术在间隔不到一年的时间里，将两款外用制剂产品成功推向市场：2021年7月，二氧化硅包封的过氧苯甲酰/维A酸的复方乳膏（商品名：Twyneo®，规格：3%/0.1%）获得美国FDA批准上市，用于治疗成人和9岁及以上儿童寻常痤疮。2022年4月，该公司二氧化硅包封的过氧苯甲酰乳膏（商品名：Epsolay®，规格：5%）获批上市，用于治疗成人玫瑰痤疮。过氧苯甲酰和维A酸都是皮肤科治疗痤疮常用的一线药物，但是两者对皮肤都具有刺激性，且由于过氧苯甲酰是一种强氧化剂，维A酸在其存在下化学性质不稳定，因此两者不能同时使用。Twyneo®和Epsolay®两款采用二氧化硅微囊包封技术的产品的出现分别创新性地解决了过氧苯甲酰和维A酸复方制剂药物稳定性问题以及对皮肤的刺激性问题，具有里程碑意义。Twyneo®是将过氧苯甲酰和维A酸分别用二氧化硅包封，在两种药物间以及药物与皮肤间形成屏障，阻断两种药物的接触，从而提高药物的稳定性，并同时减少药物与皮肤的直接接触，降低药物对皮肤的刺激性；Epsolay®也是将过氧苯甲酰包封在二氧化硅囊壳中，在接触皮肤时能够缓慢释放药物，从而避免了药物与面部皮肤的直接接触，提高患者的耐受性。二、Sol-Gel技术基本原理Sol-Gel技术（又称“溶胶-凝胶”法）是一种化学过程，是以金属氧化物或半金属氧化物的盐/醇盐（如硅酸钠、正硅酸乙酯）作为前驱体（precursor），在液体中通过水解、缩合化学反应，在溶液中形成溶胶（sol），通过胶体粒子间网络的形成和增长，导致液体的粘度逐渐增加，直至形成一个形成三维空间网络结构的凝胶（gel）。以硅酸钠（sodium
silicate）作为前驱体为例：硅酸钠在酸性条件下水解生成正硅酸，正硅酸再通过缩合反应会形成二氧化硅溶胶颗粒，并进一步聚集，形成链状和网络状的二氧化硅凝胶结构（如图1所示）。图1 Sol-Gel技术基本原理示意图由于反应生成的二氧化硅的等电点在pH范围≤2.5内，因此在应用Sol-Gel技术时，体系的pH值应调整至高于等电点，此时二氧化硅带负电荷，带电粒子之间的静电斥力可以防止团聚现象的发生。在药物制剂领域中应用Sol-Gel技术技术时，二氧化硅是最合适的候选材料，因为它可以在pH
>2这一广泛的pH值范围内都带负电荷。此外，生成的二氧化硅是一种十分安全的辅料，在食品添加剂和药物中都有广泛的应用，且由于其化学惰性，基本与药物不存在化学相容性问题。Sol-Gel技术是一种界面聚合（interfacial
polymerization）过程，通过该技术可以将药物包封（encapsulate）在溶胶（sol）-凝胶（gel）基质中。通过Sol-Gel过程对药物进行包封时，前驱体能在固体/水或油/水界面聚合，产生围绕包裹活性药物的凝胶基质，形成了以药物为核心的“核”和二氧化硅包裹的“壳”结构。三、上市产品案例下面笔者将以Sol-Gel
Technologies公司的过氧苯甲酰乳膏（商品名：Epsolay®，规格：5%）为例，阐述Sol-Gel技术的实际应用。过氧苯甲酰（Benzoyl
Peroxide）在各国药典均有收录，其本身是一种强氧化剂，作为治疗寻常痤疮的局部外用产品的活性成分已有上市销售50多年的历史。过氧苯甲酰是一种白色颗粒状固体，熔点为103℃至106℃，没有多晶型现象。该药在水或酒精中溶解度很小，但可溶于苯、氯仿和乙醚。过氧苯甲酰的分子式为C14H10O4，分子量为242.23
g/mol，其化学结构如图2所示。图2过氧苯甲酰化学结构式普通的过氧苯甲酰外用制剂最常见的副作用是痒感或烧灼感，这是由于过氧苯甲酰是一种强氧化剂，具有强氧化作用，容易对皮肤产生刺激性，影响患者的用药依从性。Sol-Gel
Technologies的公司利用“Sol-Gel”二氧化硅微囊包封技术将过氧苯甲酰包封于二氧化硅的囊壳中，形成微囊，使药物不会立即全部释放，而是随着时间的推移，缓慢地从微囊中渗出，作用于受影响的皮肤上，有效改善了上述问题。在一项为期52周的长期安全性研究中，使用Epsolay®的受试者大多仅出现的轻微的不良反应，耐受性良好。在另一项临床试验中，近50%的受试者在使用Epsolay®12周后痤疮症状明显减少或几乎消失。该技术第一步是将过氧苯甲酰分散在十六烷基三甲基氯化铵（CTAC）中。该步骤的目的是由于二氧化硅在中性pH条件下带负电（二氧化硅在pH
>2范围内都带负电荷），而CTAC是一种阳离子表面活性剂，因此可以使过氧苯甲酰表面带上正电荷，进而可以通过静电作用与带负电的二氧化硅结合（图3）。图3
Sol-Gel技术制备过氧苯甲酰-二氧化硅微囊示意图第二步是加入硅酸钠作为前驱体，并加入含盐酸/乳酸/柠檬酸的混合溶液调节体系pH值至酸性。硅酸钠在酸性条件下水解生成正硅酸，并缩合形成二氧化硅溶胶颗粒，包裹在药物表面，并在表面进一步聚合。图4 CTAC、二氧化硅、PDAC之间的化学相互作用示意图为了使包封持续地进行，提升包封效果需要持续地使壳层表面带上正电荷。因此，第三步加入阳离子型高分子聚合物PDAC（聚季铵盐-7，polyquaternium-7）与二氧化硅通过静电相互作用，为正在形成的二氧化硅壳层带上正电荷，从而使其能够与下一层带负电的溶胶粒子结合。通过重复上述步骤（例如5到100个循环），可以连续地在过氧苯甲酰周围形成多层二氧化硅壳层（如图3和图4所示），以获得所需的囊壳厚度，得到过氧苯甲酰-二氧化硅微囊（图5）。电镜图片显示微囊尺寸小于30微米（多数尺寸小于10微米），囊壳厚度在250纳米到750纳米之间。图5过氧苯甲酰-二氧化硅微囊冷冻扫描电镜图（cryo-SEM)）最后还需要将Sol-Gel技术制备过氧苯甲酰-二氧化硅微囊作为中间体，制备成乳膏剂型。具体是将甘油（保湿剂）、EDTA二钠（螯合剂）、苯氧乙醇（防腐剂）作为水相与含环甲硅油（润肤剂）、十六醇（增稠剂）、单双甘油脂肪酸酯和聚乙二醇硬脂酸酯I型（乳化剂）的油相混合后加入过氧苯甲酰-二氧化硅微囊得到最终的乳膏产品。由图6可以看出，该技术制备的二氧化硅包封的过氧苯甲酰乳膏（Epsolay®）体外释放明显慢于市售的未包封的过氧苯甲酰乳膏。图6 Epsolay®与未包封的过氧苯甲酰乳膏体外释放曲线对比参考文献[1]
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