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本期专家
李峻岭 教授
中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科
主任医师、医学博士、教授
图片来源：国家药监局
01
当传统治疗方法遇上HER2突变肺癌：为何我们需要更多选择？
对于HER2突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，临床上推荐的标准治疗方案多是参考无驱动基因突变患者的治疗方法[1]，包括化疗、免疫治疗联合化疗等。然而，这些治疗方式在HER2突变患者中的疗效普遍较差。
图片来源：CSCO非小细胞肺癌诊疗指南
化疗是当前HER2突变晚期NSCLC患者的一线标准治疗，但回顾性研究EUHER2[2]显示其一线治疗ORR为43.5%，中位PFS为6.0个月，二线治疗时效果更差，客观缓解率更是只有10%，中位PFS仅为4.3个月。
而在其他晚期肺癌中疗效优异的免疫治疗，对HER2突变患者的治疗效果的结论存在不一致性。
一些研究发现[3,4]，免疫治疗单用或联合化疗对HER2突变的患者效果不佳，如一项法国研究显示仅27.3%的患者病情缓解，中位PFS更是只有2.2个月。然而也有研究表明免疫治疗对一部分HER2突变患者中可能有效，数据显示免疫单药病情缓解率达38.5%，联合化疗时中位PFS可达8.4个月。
但其实目前对于HER2突变的晚期非小细胞肺癌患者而言，最让人心里没底的便是如果一线治疗不起作用了，那么后续的治疗之路会变得异常艰难且充满不确定性。
艰难是因为现有的二线治疗疗效普遍不佳[5]，例如，化疗耐药后的二线治疗通常包括免疫治疗或非铂类化疗，但这些治疗的效果通常未能显著改善患者的预后。数据显示，接受非铂类化疗的患者中位无进展生存期（PFS）仅为3.3个月，即使使用了免疫治疗，许多患者的病情依然在短期内恶化。
图片来源：摄图网
而不确定性则是因为治疗方式选择的匮乏，在本就疗效有限的二线治疗中，可选的治疗方案更是捉襟见肘。对于有效的，能够真正能够缩小肿瘤，提高生活质量的治疗方式的需求是非常迫切的！正是在这样的背景下，近年来科学技术的不断进步为我们带来了新的希望。抗体药物偶联物（ADC），这种结合了“靶向+化疗”的新型疗法，正逐渐走向舞台中央，为HER2突变患者开辟了新的治疗途径！
02
ADC药物为HER2突变患者带来新希望！
抗体偶联药物就像是一种精准靶向癌细胞的子弹。其中，抗体部分充当了高精度狙击枪的角色，能够特异性地识别并锁定具有HER2突变的癌细胞，确保药物的精确导向；之后通过连接子带上高效杀伤肿瘤细胞的化疗药，即射出的子弹，便可以精准定位狙杀，消灭癌细胞。这种药物既有靶向药物的精准性，还具备化疗药物的杀伤性，同时还能最大限度减少对健康细胞的伤害！德曲妥珠单抗便是这一领域的代表性药物。
图片来源：摄图网
ADC药物在理论上展现了精准和强效的治疗潜力，那在真实应用中，它是否能够表现出理论上的潜力呢？
DESTINY-LUNG系列临床试验便为我们提供了德曲妥珠单抗带给HER2突变的肺癌患者的具体获益！
DESTINY-LUNG 01[6,7]
对于那些在一线治疗后面临病情难以控制，肿瘤持续进展的晚期HER2突变患者而言，DESTINY-LUNG01便是评估HER2 ADC药物—德曲妥珠单抗对于在传统疗法（如化疗、免疫治疗）后病情复发或进展的患者的疗效，而且也给了我们一个非常有前景和希望的结果：55%的患者肿瘤明显缩小（ORR），92%的患者病情得到了有效控制（DCR），中位无进展生存期（PFS）为8.2个月，患者的中位总生存期（OS）达到17.8个月！
脑转移是HER2突变患者的常见问题，而且它预示着更差的预后和治疗难度增大。不过DESTINY-LUNG01试验的结果表明，超过一半的患者肿瘤明显缩小（肿瘤缩小率均超过50%），这意味着而且无论患者是否有中枢神经系统（CNS）转移，德曲妥珠单抗的疗效都非常优异！
DESTINY-LUNG 02[8]
在庆祝DESTINY-LUNG 01成功的同时，研究团队也注意到部分患者出现了较为严重的副作用。因此为了进一步确保患者在获得疗效的同时能够承受更少的不良反应，DESTINY-LUNG 02试验应运而生。
这是一项进一步评估德曲妥珠单抗5.4mg/kg和6.4mg/kg不同剂量的治疗获益及风险。结果显示，5.4mg/kg德曲妥珠单抗具有更优的安全性，同时在剂量减少的情况下，德曲妥珠单抗的疗效并没有打折扣，肿瘤出现缩小的人群达到了50%，中位PFS和中位OS分别为10个月和19个月。
基于DESTINY-LUNG01研究的积极结果，在2020年德曲妥珠单抗被美国食品药品监督管理局（FDA）授予“突破性疗法”认证。随后，在2022年8月，凭借 DESTINY-LUNG02研究的进一步数据，德曲妥珠单抗获得了FDA的加速批准，成为全球首个用于治疗HER2突变转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的HER2靶向药物。目前已被美国国立综合癌症网络（NCCN）和中国临床肿瘤学会（CSCO）指南一致推荐，成为治疗HER2突变肺癌的重要选择。
DESTINY-LUNG 05[9]
DESTINY-LUNG 01和02在世界范围内取得了巨大的成功，但国内的患者可能会想，这些试验并未涵盖我们自己国家的患者，出色的疗效是否同样适用于我们？因此，最新的DESTINY-LUNG05试验被设计用于填补这一空白，其结果也在之前的AACR大会上公布。
根据研究者评估，经过德曲妥珠单抗治疗之后，患者的客观缓解率达到了58.3%，这就是说超过一半的患者都看到了肿瘤缩小的效果。而疾病控制率达到了93.1%，也就是说，九成的患者的病情都稳定住了或有所改善。更值得一提的是，中位无进展生存期（PFS）达到了10.8个月，这意味着在接近一年的时间里，这些患者的肿瘤都没有再恶化。在安全性方面，这个试验的结果和之前的DESTINY-LUNG02试验一样，大部分的不良反应都能靠对症处理地方式来控制。
图片来源：摄图网
总的来说，对于患有HER2突变转移性非小细胞肺癌的中国患者来说，使用5.4mg/kg的德曲妥珠单抗不仅有明显的治疗效果，而且能持久地控制肿瘤，同时也很安全，与全球的研究结果保持一致。
03
过去几年，德曲妥珠单抗在多个瘤种中都陆续获批，包括HER2阳性成人乳腺癌患者，HER2低表达成人乳腺癌患者，以及HER2阳性成人胃或胃食管结合部腺癌患者。
而在肺癌领域，DESTINY-LUNG 01初步证明了在一线治疗失败之后，德曲妥珠单抗依旧能够带来优秀的缓解率；DESTINY-LUNG 02则是优化了剂量，让疗效与安全性得到了进一步验证；DESTINY-LUNG 05更是证明了德曲妥珠单抗在中国人群中的疗效与全球的数据结果保持了一致。
这一系列的临床试验已经证明了德曲妥珠单抗对于经治的HER2突变晚期肺癌的效果。基于此，德曲妥珠单抗，用于治疗存在HER2激活突变、既往接受过至少一种系统治疗的不可切除或转移性非小细胞肺癌的适应症也终于在10月9日获得药监局的批准[10]。真正的为我们国内的HER2突变非小细胞肺癌患者带来全新的治疗选择，这一天已经到来！
