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​患者阴道持续出血，全身淋巴结肿大，诊断却无金标准！

文摘   2025-01-23 20:29   湖南  

*仅供医学专业人士阅读参考



依靠临床表现和组织活检明确诊断



撰文丨蓝鲸晓虎


门诊来了位以“皮肤瘀斑、经量增多、疲乏”为主诉的患者……


张女士今年43岁，体重70kg，是一位外企销售经理，因为工作原因需要经常在外聚餐和喝酒。近半年来出现经量增加和皮肤瘀斑，一开始她没怎么在意，以为是最近应酬太多的缘故。2个月前开始，张女士持续疲劳，请假在家休养了1周也没有缓解。否认盗汗、体重减轻、发冷、咽痛、颈部肿胀、皮疹、关节疼痛、咳嗽、发烧或气促等表现。张女士没有任何器质性疾病，否认恶性肿瘤家族史，否认使用任何药物。吸烟史20年，每天半包。

体格检查：生命体征正常；结膜苍白；双侧听诊呼吸音清，心脏检查未闻及心脏杂音、心包摩擦音或奔马律；无下肢水肿、杵状趾、可触及的淋巴结肿大或皮疹；其余检查结果均阴性。

初步实验室：白细胞计数1.1×109/mL（4.0-9.5），血红蛋白70g/L（117-155），血小板16×109/mL，中性粒细胞绝对计数（ANC）0.68×109/mL（1.7-6.1），网织红细胞0/mL（0.02-0.11）。乳酸脱氢酶、胆红素和触珠蛋白水平正常，排除持续性溶血。红细胞沉降率和C-反应蛋白结果正常。

胸腹盆CT示纵隔、肺门和腹膜后淋巴结弥漫性肿大、脾肿大（图1），18F-FDG PET-CT显示氟脱氧葡萄糖（FDG）代谢异常增高，中轴骨、肱骨近端和股骨大部有广泛的示踪活性（图2）。


图1. 胸部CT扫描示纵隔和肺门淋巴结肿大以及软组织核重建

图2. PET扫描显示纵隔、肺门和骨髓摄取

张女士接受了骨髓活检，结果未提示骨髓增生性肿瘤，但注意到骨髓细胞增多，伴有骨髓增生、富含CD3的T细胞聚集和骨髓纤维化。标本中未发现肉芽肿。流式细胞检查正常，细胞遗传学检查未见髓系突变。

给予亮丙瑞林微球控制阴道出血导致的持续失血。自身免疫筛查包括抗核抗体、抗着丝粒抗体、双链DNA抗体和抗可提取核抗原抗体均为阴性。多发性骨髓瘤筛查结果为阴性，免疫球蛋白水平正常。在淋巴结行支气管内超声引导下行细针穿刺活检（EUS-FNA），在4R、7和11L均发现非坏死性肉芽肿，第7组淋巴结可见散在深色球形和卵圆形结构，被确定为“黄棕色小体”（Hamazaki‐Wesenberg小体）（图3）。EUS-FNA标本的流式细胞术未见恶性肿瘤证据，抗酸杆菌和真菌特殊染色呈阴性。诊断为结节病伴肺外受累。


图3（A-B）由上皮样组织细胞组成的散在非坏死性肉芽肿；C. 深色球形和卵圆形结构，大小3~8 μm，符合绍曼小体的特点（苏木精-伊红染色）；D. 六胺银（GMS）染色进一步突出上述结构

血清碱性磷酸酶、转氨酶、钙、肌酐和心电图结果均正常，排除其他肺外受累。

嘱张女士戒烟，启动泼尼松60mg/d，4周后减量，10mg/d维持治疗，密切临床随访。张女士对激素治疗反应良好，白细胞计数、ANC和血小板恢复正常，尽管血红蛋白恢复缓慢，但随访时网织红细胞计数升高至0.13×109/L。眼科检查未见眼部受累证据。肺功能检查结果正常。

结节病：无诊断金标准，临床表现不典型，易误诊


结节病是累及多个器官的系统性肉芽肿性炎症，女性多于男性，其发展与环境因素（职业或传染性）和触发免疫反应的遗传因素的相互作用有关。目前国内外共识、指南中均认为结节病的诊断无客观金标准，诊断基于临床表现，活检显示非坏死性上皮样肉芽肿，并排除其他原因所致的非坏死性肉芽肿。

结节病患者起病隐匿，>50%的患者无明显临床症状。结节病的固有症状通常为非特异性表现，如发热、疲劳、盗汗、体重减轻等。结节病患者疲劳的发生率可达50%~70%[2]。由于90%以上结节病有肺侵犯，故可有干咳、胸痛、呼吸困难等非特征性表现，易误诊为肺部感染性疾病或肿瘤。

高达30%的结节病患者表现为肺外结节病[1]，受累的器官包括但不限于皮肤、淋巴结、眼睛、肝脏、脾脏、唾液腺、心脏、肾脏和中枢神经系统。当出现多脏器受累的肺外表现时，可因对疾病认识不足、组织取材有限以及病理检查缺乏等误诊、漏诊或者延迟诊断。

本例患者三系降低的元凶：结节病骨髓受累


骨髓受累是一种罕见的肺外表现。在736例临床和活检证实的结节病患者队列中，29例（3.9%）有骨髓病变[3]。另一项纳入50例结节病患者的前瞻性研究在10%的骨髓样本中发现了非坏死性肉芽肿[4]，血液学指标显示，6%的患者同时有贫血和白细胞减少，22%的患者仅表现为贫血，骨髓受累组和非骨髓受累组的平均血小板计数没有差异。

FDG-PET对提示结节病的隐匿性受累部位或识别多器官受累有帮助，在无其他原因的情况下，葡萄糖摄取增加提示活动性疾病。对于疑似结节病和已知纵隔或肺门淋巴结肿大的患者，应进行EUS引导下的淋巴结取样。虽然骨髓摄取增加可能提示结节病累及骨骼，但仍须排除感染性、自身免疫性或肿瘤性原因[5]。对于本例患者：

  • 根据抗酸和GMS染色结果，基本排除分枝杆菌/真菌感染等其它非坏死性肉芽肿的病因；

  • 患者缺乏感染临床症状，加测巨细胞病毒、EB病毒均为阴性，近期无用药史，排除药物不良反应；

  • 结合病史和患者职业性质，排除吸入疑似过敏性肺炎、慢性铍尘病；

  • 自身免疫病筛查排除抗中性粒细胞抗体（ANCA）相关性血管炎［肉芽肿性多血管炎（GPA）、显微镜下多血管炎（MPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）］、与普通变异型免疫缺陷病（CVID）相关的肉芽肿-淋巴细胞间质性肺疾病（GLILD）等自身免疫性疾病或免疫失能疾病。


确诊结节病后如何规范随访？


2020年结节病国际诊疗指南[6]提出，约23%的结节病患者会在基线评估的3年内出现新的疾病表现，且通常无临床症状，建议每年对患者进行血钙、肌酐和碱性磷酸酶筛查肝、肾受累，但不建议针对眼或心脏结节病进行常规检查，除非患者出现上述与疾病相关的临床表现（表1）。

表1. 基线指标正常时监测结节病肺外器官受累的建议[5]

结节病启动治疗的指征和治疗方案


大多数结节病呈无症状、非进展性病程，不需要治疗, 其中10%~30%的患者会进展为慢性持续状态，在某些诱因下继发明显的肺纤维化和不同程度的呼吸衰竭[7]。当患者出现影响健康相关生活质量的症状和（或）进行性肺功能下降、心脏、神经系统、眼部或肾脏受累导致死亡风险显著增加时需要进行全身治疗[8]。治疗目的是减轻炎症和防止不可逆器官损伤。

系统性糖皮质激素治疗仍是肺内外结节病的首选治疗方式。糖皮质激素可抑制巨噬细胞及淋巴细胞的活化，并可调控部分参与肉芽肿浸润的细胞因子，但并不改变疾病进程，长期使用可影响患者的安全性和耐受性。欧洲呼吸病学会指南及德尔菲共识均建议糖皮质激素使用时间3~6个月，在此期间，尝试逐渐减少到最小有效剂量，目标维持剂量为<10mg/d泼尼松当量[9]。

细胞毒性药物作为结节病的二线治疗药物，当糖皮质激素治疗无效、疾病进展或患者不耐受时可考虑使用，主要包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、来氟米特及霉酚酸酯。


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参考文献：
[1]Zeba F, Marotti J, Feller-Kopman D. A 43-Year-Old Woman With Fatigue, Pancytopenia, and Mediastinal Adenopathy. Chest. 2022;161(5):e293-e297.
[2]Drent M, Lower EE, Vries JD. Sarcoidosis-Associated Fatigue. Eur Respir J. 2012,40(1):255-263.
[3]Baughman RP, Teirstein AS, Judson MA, et al. Clinical characteristics of patients in a case control study of sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164(10 Pt 1):1885-1889.
[4]Yanardag H, Pamuk GE, Karayel T, Demirci S. Bone marrow involvement in sarcoidosis: an analysis of 50 bone marrow samples. Haematologia (Budap). 2002;32(4):419-425.
[5]张倩,黄慧,徐作军. 肺结节病的诊治进展[J]. 临床内科杂志,2020,37(10):684-688.
[6]Crouser ED, Maier LA, Wilson KC, et al. Diagnosis and Detection of Sarcoidosis. An Official American Thoracic Society Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2020;201(8):e26-e51.
[7]Baughman RP, Valeyre D, Korsten P, et al. ERS clinical practice guidelines on treatment of sarcoidosis. Eur Respir J. 2021,58(6):2004079.
[8]Baughman RP, Wells A. Advanced sarcoidosis. Curr Opin Pulm Med. 2019,25(5):497-504.
[9]Rahaghi FF, Baughman RP, Saketkoo LA, et al. Delphi consensus recommendations for a treatment algorithm in pulmonary sarcoidosis. Eur Respir Rev. 2020,29(155):190146.

责任编辑：卡带


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