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“皮”荆斩棘——一文盘点2024年度银屑病领域重磅进展，干货满满！
本文整理 | 小驰
2025年1月13-1月16日，由中华医学会皮肤性病学分会指导、由医学界主办的“‘皮’荆斩棘——2024皮肤年度盘点”线上会议圆满完成。
浙江大学附属第二医院满孝勇教授受邀为观众带来了题为《银屑病诊疗进展2024》的精彩报告，全面而详细地介绍了在过去的一年里银屑病领域在诊断与评估、基础免疫学、发病机制、治疗药物等方面的重要进展。“医学界”特整理成文，以飨读者。
如今人工智能（AI）已经对人们的日常生活产生了广泛的影响，在过去的一年里，AI在皮肤病诊疗领域同样掀起了不小的波澜。2024年2月，发布于Nature Medcine的一篇文章指出，以AI 辅助的深度学习决策系统，能有效提升皮肤病医生，尤其是社区医生、年轻医生或经验相对不足的主治医生的诊断准确性[1]。无独有偶，同样于2月发布于NPJ Digital Medicine的一篇文章也探讨了AI在皮肤病诊疗中的应用现状与面临的挑战[2]。
基于AI的深度学习模型还对现有的银屑病严重度分类标准提出了挑战。12月发布于Narra J的一篇文章[3]对此进行了分析。
既往银屑病严重度的分级主要基于PASI评分，可能受评估者的主观影响，研究表明，AI工具或能减少主观影响，进而对银屑病患者进行更均质化、更客观的评估。发表于Cell上的一篇综述[4]回顾了胚胎组织自组织（self-organization）模式的原理与机制，并探讨了这些原理和机制如何适用于成年人组织中表现出模式特征的情况。基于这一原理，研究者构建了银屑病等炎症性皮肤病的皮肤模型。
满孝勇教授认为，这突破了过去仅用肉眼观察皮损分布特征的局限，借助AI工具，我们可以更深入地理解皮肤病的发生与发展。这也意味着，AI为银屑病等皮肤病的诊断与评估，带来了巨大的挑战与新的机遇。
众所周知，银屑病是一种免疫介导的炎症性疾病。在过去的几年里，皮肤基础免疫学取得了许多重要进展。2023年10月发表于Proceedings of the National Academy of Sciences的一篇研究报告[5]指出，皮肤中的免疫细胞数量多达800亿，多于血液、肝脏、消化道等器官。
过去的研究普遍认为，皮肤缺乏成熟的B细胞和相关抗体反应，需要依赖淋巴结等二级淋巴器官来调控免疫。2024年12月，发布于Nature的两篇文章[6,7]颠覆了传统观点。研究团队首次揭示，皮肤可以作为一个“自主淋巴器官”，通过局部产生抗体，调节微生物与宿主的相互作用。
具体而言，皮肤在常见的皮肤共生菌如表皮葡萄球菌感染后，会形成类似淋巴结的三级淋巴器官。表皮葡萄球菌能诱导皮肤局部产生特定类型的抗体，这些抗体不仅可以限制细菌的生长，还能够提供全身性的保护。
此外，皮肤中的朗格汉斯细胞捕获微生物抗原后，可以激活Tregs转化为功能性TFH细胞，进而支持B细胞的活化和抗体的生成[6]。研究者还发现，表皮葡萄球菌能够诱导人体产生持久而精准的抗体反应，Aap蛋白是人类和灵长类动物抗体反应的主要靶标。这种蛋白质会帮助细菌附着在皮肤上，同时也是免疫系统识别和攻击的关键[7]。
图2.表皮葡萄球菌诱导B细胞应答，主要抗体靶标为Aap蛋白2024年12月发布于Immunity的一篇文章[8]报道了化脓性汗腺炎中三级淋巴结构的细胞组成以及免疫细胞在化脓性汗腺炎中的作用机制。化脓性汗腺炎病变区域存在深入真皮层的异常上皮管状区域，其附近分布大量免疫细胞聚集而成的三级淋巴结构，呈现出明显的T细胞和B细胞分区。这几篇文章引发了医学界的广泛关注，满孝勇教授指出，这些研究结果进一步证实了“皮肤是人体最大的免疫器官”这一观点，同时也为银屑病的诊疗带来了新的启示。相关的基础研究已经表明，银屑病是一种由Th17驱动的炎症性皮肤病。Th17细胞在不同状态下，可发挥维持组织稳态或驱动自身免疫组织损伤等不同的功能。2024年11月发布于Immunity的一篇文章[9]指出，IL-23能降低转录因子T细胞因子1（TCF1）的表达，而TCF1与RORγT的结合，可干扰Th17的促炎功能，调节Th17细胞状态。这为银屑病治疗靶点的开发提供了新的思路。图4.TCF1与RORγT的结合可干扰Th17的促炎功能，调节Th17细胞状态衰老是近年研究的热点，2024年3月发布于Sci Immunol的一篇文章[10]分析了衰老与自身免疫性疾病之间的相关性。研究者对自身免疫性疾病患者与健康对照组的CD4+T细胞进行广泛分析，鉴定出了一种随年龄增长而扩增的CXCR3+midCD4效应记忆T细胞亚群，并将其命名为“年龄相关T辅助细胞（THA）”。随着医学研究的不断深入，人类对自身的了解也在逐步加深。2024年11月，人类细胞图谱（HCA）联盟在自然系列（Nature Portfolio）发表了一系列论文，展示了多个图谱的早期草图以及分析工具。其中，题为《A prenatal skin atlas reveals immune regulation of human skin morphogenesis（产前皮肤图谱揭示了人类皮肤形态发生的免疫调节）》的文章[11]中，研究者首次创建了人类产前皮肤的单细胞图谱，分析了产前皮肤和成体皮肤细胞类型的差异，揭示了巨噬细胞如何在产前皮肤的无疤痕修复过程中发挥重要作用。这有望推向临床应用，为未来解决脱发、抗衰老以及烧伤皮肤再生带来新的希望。2024年8月发布于Nature的一篇文章[12]揭示了免疫细胞基因关联及细胞间相互作用对系统演化的影响。满孝勇教授指出，目前在皮肤病领域，对“免疫进化”这一概念讨论相对较少，但值得注意的是，在银屑病、特应性皮炎等炎症性皮肤病的治疗中，生物制剂等免疫靶向药物逐渐失效、出现继发性不应答等问题，都可能与免疫系统的进化有关。因此，深入探索免疫细胞间的相互作用，对解决药物继发性失应答的问题具有重要意义。许多皮肤病存在饮食限制问题，饮食与免疫的关系备受关注。2024年2月发布于Nature Medicine的一篇文章[13]探讨了不同饮食模式对免疫系统的影响，结果显示，纯素/生酮饮食能够广泛地影响人体内的多种生物过程，而且免疫系统对饮食变化响应非常快，仅需2周时间。
随着基础免疫学不断发展，银屑病发病机制的研究也取得了诸多成果。2024年1月，发布于Nature Communication的一篇文章[14]对IL-23抑制剂治疗后的银屑病患者进行纵向单细胞RNA测序，结果显示，IL-23阻断疗法能显著改变患者的基因表达，并影响银屑病患者成纤维细胞状态。这提示我们，成纤维细胞或在扩大银屑病炎症反应的过程中发挥了重要作用。代谢与银屑病的免疫炎症之间的关联仍有待深入探索。2024年7月发布于Immunity上的一篇文章[15]指出，在银屑病患者的表皮中，IL-17诱导上皮细胞缺氧诱导因子α（HIF1α）介导的糖酵解，可以引发多系统的病理改变。乳酸作为糖酵解的产物，可以促进增强γδ T17细胞功能，构成代谢环路，进而维持皮肤慢性炎症。
过去的2024年里，银屑病与皮肤病领域多项重磅研究的发布，为疾病诊疗带来了新的启示。AI 技术的应用有望挑战现有的诊断和评估标准，也为提高诊断准确性、全面评估疾病严重度带来了新的机遇。对皮肤免疫系统的深入研究颠覆了传统认知，对银屑病发病机制的深入探索也为治疗靶点的开发提供了新的思路。下篇文章将继续整理满孝勇教授的精彩报告，介绍2024年银屑病治疗领域的新进展与新突破，敬请期待！
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满孝勇 教授- 中华医学会皮肤性病学分会第十六届常务委员兼实验学组组长
- 中国康复学会皮肤康复专业委员会副主任委员兼银屑病学组组长
- 中国人体健康科技促进会皮肤病专业委员会副主任委员等
参考文献：
[1]Groh M, Badri O, Daneshjou R, et al. Deep learning-aided decision support for diagnosis of skin disease across skin tones. Nat Med. 2024 Feb;30(2):573-583.[2]Venkatesh KP, Raza MM, Nickel G, et al. Deep learning models across the range of skin disease. NPJ Digit Med. 2024 Feb 10;7(1):32.[3]Maulana A, Noviandy TR, Suhendra R, et al. Psoriasis severity assessment: Optimizing diagnostic models with deep learning. Narra J. 2024 Dec;4(3):e1512.[4]Ramos R, Swedlund B, Ganesan AK, et al. Parsing patterns: Emerging roles of tissue self-organization in health and disease. Cell. 2024 Jun 20;187(13):3165-3186.[5]Sender R, Weiss Y, Navon Y, et al. The total mass, number, and distribution of immune cells in the human body. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023 Oct 31;120(44):e2308511120.[6]Gribonika I, Band VI, Chi L,et al. Skin autonomous antibody production regulates host-microbiota interactions. Nature. 2024 Dec 11.[7]Bousbaine D, Bauman KD, Chen YE,et al. Discovery and engineering of the antibody response to a prominent skin commensal. Nature. 2024 Dec 11.[8]Yu WW, Barrett JNP, Tong J, et al. Skin immune-mesenchymal interplay within tertiary lymphoid structures promotes autoimmune pathogenesis in hidradenitis suppurativa. Immunity. 2024 Dec 10;57(12):2827-2842.e5.[9]Mangani D, Subramanian A, Huang L, et al.Transcription factor TCF1 binds to RORγt and orchestrates a regulatory network that determines homeostatic Th17 cell state. Immunity. 2024 Nov 12;57(11):2565-2582.e6.[10]Goto M, Takahashi H, Yoshida R, et al. Age-associated CD4+ T cells with B cell-promoting functions are regulated by ZEB2 in autoimmunity. Sci Immunol. 2024 Mar 29;9(93):eadk1643.[11]Gopee NH, Winheim E, Olabi B, et al.A prenatal skin atlas reveals immune regulation of human skin morphogenesis. Nature. 2024 Nov;635(8039):679-689.[12]Dubovik T, Lukačišin M, Starosvetsky E, et al. Interactions between immune cell types facilitate the evolution of immune traits. Nature. 2024 Aug;632(8024):350-356.[13]Link VM, Subramanian P, Cheung F, et al. Differential peripheral immune signatures elicited by vegan versus ketogenic diets in humans. Nat Med. 2024 Feb;30(2):560-572.[14]Francis L, McCluskey D, Ganier C, et al. Single-cell analysis of psoriasis resolution demonstrates an inflammatory fibroblast state targeted by IL-23 blockade. Nat Commun. 2024 Jan 30;15(1):913.[15]Subudhi I, Konieczny P, Prystupa A, et al. Metabolic coordination between skin epithelium and type 17 immunity sustains chronic skin inflammation. Immunity. 2024 Jul 9;57(7):1665-1680.e7.*"医学界"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。
