线粒体自噬是一种选择性自噬，通过溶酶体降解受损的线粒体从而维持细胞稳态。众所周知，线粒体自噬功能障碍与癌症、衰老和神经退行性疾病等多种疾病密切相关。线粒体自噬是线粒体质量控制的重要组成部分，在维持线粒体平衡方面发挥着关键作用。目前，人们对线粒体自噬的分子机制进行了广泛研究。其中，科学家们发现PINK1（PTEN-induced kinase 1）和Parkin（一种E3连接酶）在急性线粒体损伤后引起的线粒体自噬中起着重要作用。由于PINK1-Parkin介导的线粒体自噬失调会引起黑质中多巴胺能神经元的逐渐丧失，因此PINK1和Parkin的突变与帕金森病（PD）有密切关系。
已有研究表明葡萄糖代谢与线粒体自噬的调控密切相关，但是糖酵解过程中磷酸戊糖途径（pentose phosphate pathway，PPP）及其关键酶（如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶，G6PD）是否参与线粒体自噬及其功能还知之甚少。
近日，来自新加坡国立大学和澳门大学的沈汉明教授团队在Life Metabolism上发表了题为Glucose-6-phosphate dehydrogenase regulates mitophagy by maintaining PINK1 stability 的研究论文。本研究通过全基因组CRISPR-Cas9筛选寻找PINK1-Parkin介导的线粒体自噬中的上游调控因子。在数百个阳性结果中，他们惊喜地发现G6PD能够促进PINK1-Parkin介导的线粒体自噬，并揭示了G6PD存在于线粒体外膜且与PINK1有直接相互作用，从而影响线粒体去极化过程及其稳定性。这一过程不依赖于磷酸戊糖途径，但与G6PD的酶活力密切相关。
首先，研究人员通过建立G6PD基因敲除细胞验证了筛选结果，发现G6PD的缺失可防止寡霉素和抗霉素A（O/A）诱导的线粒体蛋白降解，这表明G6PD是线粒体自噬的发生所必需的。而敲除另一种PPP酶PGLS（6-磷酸葡萄糖酸内酯酶）对线粒体自噬的结果不产生影响，这说明PPP本身并不参与该过程。此外，利用G6PD抑制剂处理会损害O/A诱导的线粒体自噬，这说明G6PD的催化活性是调控线粒体自噬的必需因素。
机制研究表明G6PD缺失会抑制全长PINK1在线粒体中的稳定性，进而抑制PINK1在S65位点磷酸化泛素和 Parkin。进一步证明虽然大部分G6PD存在于细胞质中，但一部分G6PD被定位到线粒体外膜，并与线粒体外膜蛋白TOM20和PINK1相互作用，从而证明G6PD和PINK1在线粒体中存在直接相互作用。而通过消除G6PD的C端结构域能够抑制与PINK1的结合，从而消除G6PD在线粒体自噬过程中的作用。
功能研究发现G6PD通过调节线粒体自噬从而维持细胞活力，G6PD缺失会导致线粒体应激下的细胞活力显著下降。该研究团队曾发现自噬抑制剂Spautin-1与线粒体外膜蛋白TOM70和TOM20结合进而稳定PINK1，从而阻止PINK1进入线粒体被PARL降解，最终促进PINK1-PRKN介导的线粒体自噬。在本研究中，作者发现利用Spautin-1处理G6PD缺失的细胞可部分恢复线粒体蛋白的降解和泛素磷酸化，进而恢复线粒体自噬以及细胞部分活力，佐证了G6PD通过PINK1-Parkin通路促进线粒体自噬。
Proposed mechanism of regulation of mitophagy by G6PD.
综上所述，本研究证实了G6PD促进PINK1-Parkin介导的线粒体自噬，揭示了葡萄糖代谢、氧化应激和线粒体自噬之间存在密切联系，为开发神经退行性疾病（如帕金森病）的干预策略提供了新思路。
原文链接
https://doi.org/10.1093/lifemeta/loae040
制版人：十一
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