江南大学刘立明教授团队的最新研究成果
Advances in microbial engineering for the production of value-added products in a biorefinery
在SMAB正式上线
原文链接
https://link.springer.com/article/10.1007/s43393-022-00104-9
生物制造较化学合成具有绿色可持续和反应条件温和的优势。强化微生物细胞工厂市场竞争力的关键在于提高微生物的合成能力。近年来，随着DNA测序与合成生物学技术的发展，越来越多的高值化学品实现了微生物制造。本综述介绍了微生物铸造厂的部分最新研究，从微生物生理状态调节、合成途径效率优化和细胞环境适应性强化三个角度展示了代谢工程和合成生物学技术在高效微生物铸造厂构建中的应用，同时讨论了微生物工程在提高细胞合成能力方面目前存在的挑战和未来前景。
研究背景
构建微生物铸造厂是可持续生产化学品的重要方法之一。尽管部分化学品（如乳酸和琥珀酸）已经实现了生物法商业化生产，但是构建高效微生物铸造厂仍然具有挑战性。其中，提高微生物的合成能力是关键。目前对微生物铸造厂的研究更多侧重于微调代谢路径、挖掘各种调节工具和开发系统代谢工程策略，缺乏对微生物生理状态和环境适应性的关注。实际上，仅强化重组菌株内源或异源合成途径可能会导致细胞生长迟缓和活力下降。此外，引入复杂遗传回路也经常造成种群异质性、生产效率下降和表型不稳定问题。因此，为了提高微生物合成能力，需要从微生物生理状态调节、合成途径效率优化和细胞环境适应性强化三个角度开展系统工作，以提高微生物制造对传统石化工艺的竞争力（图1）。
图1 影响微生物铸造厂性能的因素
科学发现
本综述整理了江南大学刘立明团队及国内外其他团队在构建高性能微生物铸造厂方面所做的努力。提出了影响微生物合成能力的三个关键因素，包括微生物生理状态、合成途径效率和细胞环境适应性。
微生物经过数百万年的进化，已经建立了复杂的调节网络来维持生理稳态。科研人员可以利用这种细胞调控机制，调节关键基因的表达水平，理性控制细胞生长、细胞寿命和细胞形态等生理指标（图2），以获得更高的细胞密度、更好的传输效率和更大的包涵体积累空间，匹配不同高值化学品的生产过程，提高生产效率。
图2 米曲霉(A)、大肠杆菌(B)和光滑念珠酵母(C)的形态控制
同时，在化学品生产过程中，细胞代谢失衡、副产物形成、生长迟缓等问题都会损害微生物铸造厂的合成能力。为了优化代谢通量，可以利用蛋白质工程技术优化限速酶的催化性能，发展酶比例优化策略提高途径整体催化效率，建立途径共定位方法强化底物传输效率，开发代谢网络再分配手段平衡细胞生长与产物合成。
外部环境压力，如低培养pH、渗透性变化、氧化损伤以及有毒代谢物，也会通过降低细胞适应性来影响微生物铸造厂的性能。为解决这个问题，可以发展包括工程转录调控网络、调节细胞膜组成、操纵DNA修复系统和开发进化突变系统在内的多种策略，提高微生物的环境耐受性（图3）。
图3 提高芽孢杆菌乙偶姻耐受性的自主进化系统设计(A)与应用(B)
总结展望
首先，通过引入计算模型、微调基因表达和挖掘基因调控目标，建立了微生物生理状态理性调控策略，降低微生物铸造厂的构建时间和经济成本；然后，使用蛋白质工程、转录/翻译调控、周质工程和代谢开关等技术，实现代谢通量再分配，促进微生物铸造厂的发展；最后，讨论使用中介体复合物、转录因子、膜调节蛋白和DNA修复系统等全局调节工具，系统增强微生物对环境压力的耐受性。通过梳理影响微生物合成能力的关键调控点，本综述将激发新思维和技术诞生，促进高效微生物铸造厂的发展。
引用方式
Gao, C., Guo, L., Song, W. et al. Advances in microbial engineering for the production of value-added products in a biorefinery. Syst Microbiol and Biomanuf 3, 246–261 (2023). https://doi.org/10.1007/s43393-022-00104-9
高聪，江南大学食品科学与技术国家重点实验室副研究员。近年来，主持国家自然科学基金青年基金、重点研发计划子课题等国家或省部级课题5项。以第一作者或唯一通讯作者身份在Nat Commun, Metab Eng等学术期刊发表SCI论文10余篇。参编中英文专著2章。申请/授权国家发明专利10项。获江苏省优秀博士学位论文、江苏省科学技术二等奖等奖励。
刘立明，江南大学生物工程学院教授，博士生导师，教育部高层次人才。主要从事微生物发酵工程的研究与教学工作。作为负责人先后负责国家重点研发计划、国家自然科学基金(重点、优青、面上)项目、江苏省前沿科技引领等国家或省部级项目20余项。在Nat Cata, Nat Comm, 微生物学报、生物工程学报等国内外生物工程类主流学术期刊上发表学术论文260余篇，其中SCI论文190余篇。授权发明专利70余项。出版科技著作4部。研究成果获国家技术发明二等奖、教育部科技进步一等奖、江苏省自然科学一等奖等奖励。目前担任“十四五”合成生物学重点专项专家组专家、省部共建生物催化与酶工程国重重点实验室学术委员会委员等职务。
Systems Microbiology and Biomanufacturing(系统微生物学与生物制造，简称SMAB，ISSN：2662-7655) 是由江南大学与Springer Nature出版集团合作主办的英文期刊。期刊SMAB致力于为工业微生物与生物制造过程领域的新发现、新方法和新技术提供报道的平台，江南大学副校长徐岩教授担任主编，Bioresource Technology期刊主编Ashok Pandey教授担任期刊首席顾问，更多内容详见期刊主页。
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