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论文ID
题目：The ribosome lowers the entropic penalty of protein folding
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2024年8月7日
通讯作者单位：伦敦大学
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07784-4
主要内容：
与核糖体（细胞的蛋白质合成机制）复合的新生多肽链的高分辨率结构揭示了核糖体如何引导蛋白质折叠。核糖体附着降低了未折叠蛋白质和周围水的熵（无序），鼓励核糖体相关蛋白折叠通过分离蛋白质中看不到的稳定中间状态。
涉及人工智能的方法彻底改变了从氨基酸序列预测蛋白质结构的能力。然而，这些结构通过在细胞内折叠形成的过程仍然难以捉摸——尽管正确折叠对蛋白质的功能很重要，并且折叠失败与许多毁灭性疾病之间存在联系。大多数蛋白质只有在核糖体（细胞的蛋白质翻译机制）合成过程中才能折叠成其活性结构。核糖体上的折叠途径和结果可能与游离溶液中的折叠途径和结果有很大不同。了解这些差异一直是该领域的一个关键目标，但由于研究作为多兆道尔顿核糖体复合物一部分的新生多肽的技术困难，因此仍然具有挑战性。
作者怀疑动态的、新兴的多肽的高分辨率结构可能有助于解释与核糖体复合物折叠相关的热力学。作者从细胞中纯化了数十毫克的几种核糖体-新生链复合物 （RNC），每个 RNC 都是核糖体合成蛋白质中特定点的快照。然后，作者使用核磁共振 （NMR） 波谱检查了 RNC 结构。作者测量了 RNC 中蛋白质原子之间的数百个距离——据作者所知，这是第一次这样做。然后，作者将这些数据与所涉及的 300 多万个原子的模拟相结合，以产生未折叠新生链的实验衍生结构。利用这些结构，作者研究了核糖体如何与新生链相互作用并影响其动力学、全局维度以及与周围水分子的关联（水溶剂化）。作者通过测量与核糖体折叠相关的热力学参数来检验这些分析产生的假设，使用19F-NMR 波谱。
作者发现，与溶液中分离的多肽相比，核糖体上未折叠的新生多肽在结构上膨胀，因此被更多的水分子溶剂化（图 1）。与多肽结合的水分子比游离水分子具有更低的熵（或无序程度）。因此，溶剂化 RNC 比游离溶剂化多肽更不利于熵（即更有序）。鼓励增加熵的过程;游离多肽的折叠在熵上是不鼓励的，因为它大大减少了多肽链无序的数量。然而，在 RNC 中，折叠的熵损失较小，因为溶剂化程度更高的未折叠链的熵较低（图 1）。这通常在多肽合成完成之前，将新生蛋白质推向稳定、可溶和部分结构化的中间构象，称为共翻译折叠 （coTF） 中间体。随着新生链变长，中间体最终转化为蛋白质的活性结构。因此，核糖体偏向于通过中间状态按顺序折叠发生;相比之下，在核糖体折叠过程中，中间体通常仅短暂形成。与之前的建议相反，核糖体相关未折叠蛋白的熵的损失是核糖体如何稳定部分折叠状态从而形成折叠的关键。
作者的研究结果表明，coTF 中间体在细胞中各种蛋白质的折叠过程中很常见。作者还发现它们是癌症相关蛋白 HRAS 折叠所必需的。如果其他癌症相关蛋白有这种要求，则可能有机会使用干扰折叠的药物。此外，数据提供了初步的定量证据，表明突变对折叠的影响由核糖体缓冲。这表明核糖体有助于蛋白质进化：通过使突变的新生链折叠成正确的活性结构，核糖体可以帮助蛋白质序列迅速多样化。
作者的工作建立了物理原理，解释了为什么蛋白质通过核糖体上与核糖体上的不同途径折叠，但关于 coTF 中间体结构的数据仍然有限。作者预计，将大量精力集中在使用实验和计算技术的组合来表征这些状态上。
类似于作者观察到的膨胀或熵效应可能会施加在带负电的膜或其他大组装体和大分子表面附近的无序蛋白质上，这些物质可以模拟核糖体对蛋白质热力学的调节。如果是这样，这可能会开启对整个细胞中蛋白质能量景观的研究。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07784-4
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