高壁垒仿制药之黄体酮阴道缓释凝胶

企业 2024-12-09 07:36 上海

本文转自：药事纵横

1、品种概要

黄体酮阴道缓释凝胶的关键成分是黄体酮，属于一种孕激素类药物，临床上常用于辅助生育技术中黄体酮的补充治疗。1997年，FDA批准黄体酮阴道缓释凝胶上市，商品名Crinone。默克雪兰诺的黄体酮阴道缓释凝胶于1999年通过非集中审评在欧盟上市，2008年获批进入中国，商品名雪诺同，规格8%（90mg）。FDA目前尚无仿制药获批。据了解，黄体酮阴道缓释凝胶全球均未见仿制药上市。市场份额大（每年销售额约5.5亿），默克雪兰诺独占市场。

本品为局部给药全身作用的复杂制剂，国家局公布了本品的参比制剂，即：

目前该产品很火，已经有13家企业开展临床，8家企业按照新4类申报生产，但均未获得上市批准。国内按照新4类申报的仿制药具体情况如下表所示：

经查询，FDA分别于2015年和2022年公布了该品种的个药指南。2015年FDA个药指南要求：自制品和参比制剂Q1和Q2相同+以PK为终点的BE研究+以临床为终点的BE研究。2022年FDA个药指南提出了两个方案：（一）进行体外等效性研究+以PK为终点的BE研究+其他特征对比研究，其中对药学研究提出了具体要求；（二）以PK为终点的BE研究+以临床为终点的体内研究。可见对本品进行仿制的难度很高。

2、仿制壁垒

本品的仿制壁垒较高，难点主要在以下几点：①局部吸收全身作用缓释制剂，水包油型复杂制剂；②本品活性成分为性激素，需要专用性激素凝胶生产线，该生产线投资壁垒高；③BE试验难度大且风险高，需女性阴道给药，受试者招募困难，给药方式及透皮吸收均存在一定的变异性，技术壁垒高；④Q1的一致性较难实现，因为处方中有复杂混合物辅料，如氢化棕榈油甘油酯，该辅料为混合物（单酯、双酯和三酯），需控制各组分含量，很难实现Q1的完全一致；⑤体外Q1、Q2、Q3与参比制剂相同，也很难保证体内的一致性，故除了PK-BE外，仍需要做临床重点的BE。

3、关键质量属性

笔者结合文献调研及现有认知对本品的关键质量属性进行介绍，以期对后续本品的仿制提供一定的参考。因笔者知识水平有限，如有出入，请批评指正。

①原料药粒度和晶型

首先对黄体酮原料药进行简单介绍，黄体酮是由卵巢黄体细胞分泌的一种含有21个碳原子的类固醇激素，属于孕激素之一。其化学名称为孕甾-4-烯-3,20-二酮，在三氯甲烷中极易溶解，在乙醇、乙醚或植物油中溶解，在水中不溶。其BCS分类具体如下表所示：

不同来源的生物药剂学分类

其BCS分类为II/IV类，为低溶解性药物。为解决其溶解性，故设计成水包油型。FDA说明书显示，本品实际为水包油的复杂制剂，原料药大多以混悬状态分散，故制剂中原料药粒度和晶型均是本品的关键质量属性。

原料药粒度如采用湿法测定，那么分散介质的选择十分重要，需提供研究资料来证明分散介质的适宜性，进而确定本品所用原料药的实际粒度。同时，粒度测定结果与样品处理方式、设备参数、软件统计方法及样品选点等均有一定关系。需提供详细的粒度测定方法学验证资料，证明所选粒度测定方法的合理性。

需选择合适的原料药晶型测定方法及晶型测定样品的配制方法，确保测定方法的可行性，并评估仿制制剂与参比制剂中原料料晶型一致性。

②油滴粒径

本品中油滴粒径也是关键质量属性，可以结合FDA个药指南建立合适的方法对油滴粒径进行研究，关注样品制备方法对油滴粒径大小的影响。采用适当的方式观察制剂中乳滴是否有聚集情况，选择合适的方法对仿制产品和参比制剂的油滴粒径进行对比研究。

③溶出行为

可根据《皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则（试行）》对本品的释放行为进行研究，半固体药物在体外释放的程度和速度是制剂性能的综合体现，主要用于外用产品的药学质量控制，也可用于药品开发过程中处方工艺的筛选研究。需对体外释放的溶出装置、溶出介质、转速及溶出膜等进行筛选研究，根据研究结果选择具有特异性和选择性的方法对仿制产品和参比制剂的体外释放行为进行对比研究，同时提供相应的方法学研究验证资料。

4、小结

黄体酮阴道缓释凝胶属于高壁垒复杂仿制制剂，市场份额高，且原研独享市场。为促进本品的仿制，笔者结合文献调研以及现有经验和认知，对本品的仿制壁垒及关键质量属性进行解读，以期对业界有一定启示作用。

如有不对之处，欢迎批评指正。

5、参考文献

1. 《皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则（试行）》

2. 2020年版中国药典

3. 黄体酮阴道缓释凝胶的FDA个药指南

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