2024 年度中国十大医学研究评选 | 呼吸领域

梅斯呼吸新前沿诚邀您一起票选出2024年度中国呼吸科领域的十大医学研究，请投下您宝贵的一票。（ps：可在文末投票哦）

该研究采用超高效液相色谱-质谱法鉴定了KMC的主要成分。通过转录组学、网络药理学和分子对接探索了这些胶囊治疗PIC的机制。用呼吸道合胞病毒(RSV)滴度为10±5.5 TCID50/mL诱导Balb/c小鼠PIC模型。从感染后第14天开始，小鼠按0.3、0.6和1.2 g/kg的剂量口服胶囊2周。以10 μ l -4 mol/mL辣椒素刺激PIC小鼠咳嗽，并通过咳嗽频率、潜伏期、ELISA和H&E染色检测其对PIC小鼠的影响。采用RT-qPCR、免疫组化(IHC)和western blot分析瞬时受体电位(TRP)通道蛋白和PI3K/AKT信号通路的表达水平。观察KMC对A549细胞体外增殖的影响。

研究发现KMC的治疗效果可能是通过其固有的生物活性成分，包括脱氧穿心莲内酯、槲皮素和金圣草黄素发挥作用。这些化合物被认为可以调节PI3K/AKT信号通路并影响TRP通道蛋白的功能，从而减轻与PIC相关的病理状态。体内实验表明，KMC可显著降低PIC小鼠的咳嗽频率，延长咳嗽潜伏期。KMC通过抑制促炎细胞因子(包括TNF-α、IL-1β和IL-6)的产生来减轻气道炎症。小鼠肺组织PI3K/AKT/TRP轴关键调控因子PI3K、AKT、NF-κB p65、TLR4、STAT3、TRPV1、TRPA1的表达或磷酸化水平均显著降低。

不良机械力会加剧特发性肺纤维化（IPF）的恶化，破坏肺机械微环境稳态，导致肺泡功能障碍。纤维化肺固有的机械敏感性使II型肺泡上皮细胞（AECII）受到持续拉伸，过度活化的肌成纤维细胞在机械转导过程中经历恶性相互作用，必须开发有效的策略来调节肺机械微环境。

2024年11月12日，中国药科大学/延边大学/韩国成均馆大学姜虎林唯一通讯在Advanced Materials 在线发表题为“Modulating Fibrotic Mechanical Microenvironment for Idiopathic Pulmonary Fibrosis Therapy”的研究论文。该研究构建了环（RGDfC）肽修饰的沸石咪唑酸盐框架-8纳米颗粒（ZDFPR NPs），靶向和修复病理肺中异常的机械力水平。

具体来说，pH响应性ZDFPR NPs通过释放锌离子和7,8-二羟基黄酮降低了的AECIIs中的机械张力，促进肺泡修复和分化。同时，fasudil抑制ROCK信号通路，破坏机械转导过程中肌成纤维细胞收缩力和细胞外基质刚度之间的恶性相互作用被破坏。结果表明，ZDFPR NPs恢复了博来霉素诱导的纤维化小鼠的肺机械稳态并终止了纤维化过程。该研究不仅为调节肺机械微环境提供了一种有效策略，而且为IPF治疗开辟了新方向。

该研究通过生存评价和病理分析评价FYQHD对流感的保护作用。转录组学分析鉴定流感中受FYQHD影响的基因和途径。研究FYQHD对toll样受体(TLR) 7结联刺激巨噬细胞的抗炎作用及分子机制。利用非靶向代谢组学方法鉴定小鼠血清中吸收的FYQHD的关键成分，并利用ELISA方法评估其中一些化合物在巨噬细胞中的抗炎活性。

研究发现FYQHD主要通过其抗炎特性提高PR8感染小鼠的存活率并减少肺损伤。与PR8 + OSV + FYQHD组相比，PR8 + OSV + FYQHD组肺指数和器官损伤明显降低，提示FYQHD和OSV在治疗流感中具有潜在的互补治疗作用。FYQHD有效降低趋化因子的表达，从而降低肺部炎性单核/巨噬细胞和中性粒细胞的趋化性和浸润。FYQHD对巨噬细胞的抗炎作用是通过抑制NF-κB活化和p38磷酸化实现的。确定了FYQHD在小鼠血清中吸收的关键成分，其中部分成分如汉黄芩素、木犀草素、山奈酚和异鼠李素等对原代巨噬细胞具有抗炎作用。

研究证明FYQHD显示出对流感的保护作用，并显示出作为辅助治疗剂的前景，特别是在与OSV等抗病毒药物联合使用时。FYQHD中有效的抗炎成分为进一步探索对抗流感的药物研究和开发提供了基础。然而，该研究也有一定的局限性。虽然已经确定了FYQHD中被认为介导其抗炎作用的活性成分，但需要进一步的研究来阐明它们在感染过程中如何发挥其免疫调节作用。

爱科百发宣布齐瑞索韦治疗婴幼儿呼吸道合胞病毒（RSV）感染患者的III期临床研究结果全文发表于《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine, NEJM）。这是《新英格兰医学杂志》发表的首个中国自主研发的儿童创新药临床研究，也是全球首个治疗RSV病毒感染靶向药的III期临床试验结果。此次发表由首都医科大学附属北京儿童医院赵顺英教授为文章第一作者，首都医科大学附属北京儿童医院倪鑫教授，四川大学华西医学院附属第二医院刘瀚旻教授和爱科百发邬征博士为共同通讯作者。

这项研究积极结果的公布，标志着中国科学家在RSV感染领域取得了“从无到有”的突破性创新成果，走在全球抗RSV新药研发的前列。研究结果显示齐瑞索韦安全有效，能够显著降低RSV感染婴幼儿的病毒载量，改善临床症状。

虽然人类免疫功能和许多传染病的季节性变化是众所周知的，但针对这种季节性制定治疗策略仍相当具有挑战性。季节性调整治疗策略可能具有某些共性，因为它们将用于处理给定的季节性疾病，同时它们也应该显示出有关季节性的一些区别。原则上，完成这一任务的一种方法可以从所考虑的疾病的季节性、免疫活动的季节性以及它们之间的联系开始。在找到能够处理季节性的药物后，可以得到合适的治疗策略。然而，这种自下而上的范例在实践中相当具有挑战性。

该研究采用急性咽炎大鼠模型进行药理研究，通过组织学、生物医学、芯片分析、实时定量PCR、western blot等方法评价ST煎剂对急性咽炎大鼠的作用。

研究发现四种ST方对急性咽炎均有良好的药理作用，昼夜节律可能是研究其药理共性和区别的重要途径。具体而言，四种ST煎剂均可调节昼夜节律相关基因ARNTL和BHLHE40，但其调节方向随补剂和各ST煎剂底物的改变而不同。提示急性咽炎与昼夜节律存在相关性，说明了ARNTL和BHLHE40可能协同潜移默化地调节，对相关药物的开发具有重要意义。

该研究采用UPLC-Q-TOF/MS对提取的药材进行成分分析。采用网络药理学方法，鉴定其治疗过敏性哮喘的有效成分及潜在机制。建立、采用卵清蛋白致过敏性哮喘小鼠模型，并通过体内实验进行验证。采用苏木精-伊红染色（H&E）、免疫组织化学（IHC）、免疫荧光染色（IF）、酶联免疫吸附试验（ELISA）、Western blotting （WB）、实时荧光定量聚合酶链反应（q-PCR）等方法研究TAs-FCD在过敏性哮喘中抑制M2巨噬细胞极化的作用。

研究发现使用SWISSADME从116个化合物中筛选出66个有效成分。通过SwissTargetPrediction预测这66个化合物的靶点，排除重复后得到808个独特的药物靶点。此外，从DisGeNET、Genecard和OMIM数据库中鉴定出1756个与过敏性哮喘相关的靶点。这导致活性成分靶点和过敏性哮喘靶点之间有267个交叉靶点，包括白细胞介素(IL)-1β、肿瘤坏死因子（TNF）和STAT3。

动物实验表明，TAs-FCD可改善小鼠肺组织病理学损伤，减少气道周围胶原纤维积累、气道粘液分泌和气道平滑肌增生。TAs-FCD还能降低肺组织IL-1β、TNF-α和IL-4水平，减轻气道炎症。此外，TAs-FCD显著降低与M2巨噬细胞密切相关的Arg1和CD206的水平，下调p-STAT3和p-JAK2的表达。

研究证明TAs-FCD可能通过调控JAK2/STAT3通路抑制M2巨噬细胞极化，从而减轻过敏性哮喘小鼠气道重塑和炎症反应。这些发现突出了TAs-FCD干预哮喘发病机制的潜力，并为其治疗应用提供了科学依据。

研究团队开发了一种集成式微流控盒，能够准确检测SARS-COV-2、甲型、乙型流感和呼吸道合胞病毒，灵敏度为10拷贝/mL；当与高流量气溶胶采样器集成时，该微装置可在400L/min空气流量、30分钟采样时间内，实现0.83拷贝/m³的亚单拷贝空间分辨率，用于空气传播病毒监测。

基于此，研究团队设计了一套气溶胶呼吸道病毒监测系统（RIAM），包含多站点采样RIAM（M-RIAMs）、固定实时RIAM（S-RIAM）和漫游实时RIAM（R-RIAM）等不同版本以应用于不同真实环境。经全面评估发现，RIAM系统具有极佳的临床适用性，是气溶胶监测的首选方法。

由结核分枝杆菌（Mtb）引起的结核病是全球健康问题，该问题因病原体延迟宿主T细胞免疫反应而变得更为复杂。T细胞向感染部位募集的延迟是Mtb生存的关键，使其能够发生持续、慢性感染。

2024年10月22日，首都医科大学庞宇、Yuan Jinfeng共同通讯在Cellular & Molecular Immunology 在线发表题为“Kynurenine-AhR reduces T-cell infiltration and induces a delayed T-cell immune response by suppressing the STAT1-CXCL9/CXCL10 axis in tuberculosis”的研究论文。该研究探索了Mtb对宿主色氨酸代谢的影响。Mtb上调炎性巨噬细胞中的吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1），增加犬尿氨酸（Kyn）的产生。

随后，Kyn激活芳烃受体（AhR），上调细胞因子信号转导3抑制因子，并抑制JAK-STAT1信号通路，导致趋化因子CXCL9和CXCL10的分泌减少，这些因子对T细胞募集到肺部至关重要。小鼠模型实验结果表明，AhR敲除显著增强了T细胞浸润和活性，破坏Mtb诱导的免疫抑制。相比之下，Kyn注射明显抑制了T细胞浸润和活性。该研究表明AhR和IDO1是结核病的潜在治疗靶点，为增强宿主对结核病的免疫反应和疫苗开发工作奠定了基础。

线粒体通透性转换孔(mPTP)开放是特发性肺纤维化(IPF)中受损的II型肺泡上皮细胞(AECIIs)的关键标志。抑制AECIIs中的mPTP开放被认为是一种潜在的IPF治疗方法。

2024年10月30日，北京大学王坚成、中国医学科学院代华平共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Double Braking Effects of Nanomedicine on Mitochondrial Permeability Transition Pore for Treating Idiopathic Pulmonary Fibrosis”的研究论文。该研究提出了一种通过环孢菌素A(CsA)衍生的具有3D结构的可电离脂质(3D-脂质)结合环丝氨酸蛋白酶D(CypD)和siRNA下调线粒体钙单向转运体(MCU)表达对mPTP进行“双制动”的策略来治疗IPF。

3D-脂质和靶向siRNA的MCU(siMCU)与辅助脂质一起共组装形成稳定的3D-LNP/siMCU纳米颗粒(NP)。体外结果表明，这些NPs通过3D-脂质与CypD结合有效抑制mPTP开放，并通过siRNA下调MCU表达，从而减少损伤相关分子模式(DAMPs)的释放并抑制博来霉素诱导的A549细胞中的上皮-间质转化(EMT)过程。体内结果表明，3D-LNP/siMCU NPs有效改善了博来霉素诱导的肺纤维化(PF)小鼠模型中的胶原沉积、促纤维化因子的分泌和成纤维细胞活化。此外，与商业化的基于MC3的配方相比，优化的Opt-MC3/siRNA NPs加入了3D-脂质作为第五种成分，由于其稳定性增强和基因沉默效率更高，表现出对PF的优异治疗效果。总体而言，含有3D-脂质和siMCU的纳米药物将成为一种有前途的、潜在的IPF治疗方法。

注：排名不分先后

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2024年12月31日23:59