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学术 2024-11-07 20:00 浙江

▲第一作者：Changqing Rao, Tianze Zhang

通讯作者：Hanmin Huang

通讯单位：中国科学技术大学，淮北师范大学

DOI：

https://doi.org/10.1038/s41929-023-01015-1

研究背景

在简单的未活化烯烃的 C=C 键上选择性地构建两个不同的烷基-烷基键是有机合成中的一项挑战。通过经典的有机金属基本反应机理（氧化加成/跨金属化/还原消除）进行的过渡金属催化烯烃二官能团化反应受到烷基金属中间体的非成键副反应性（简单的β-酸酐消除）的影响，从而严重限制了烯烃和偶联试剂的底物范围。

研究问题

本研究证明了烷基-金属副反应的问题可以通过电子穿梭(electron-shuttle)催化方法来解决，即金属催化剂充当电子穿梭器去诱导和淬灭自由基中间体，并通过自由基-不饱和键加成促进烷基-烷基键的形成。这种策略被应用于烯烃的模块化烷基化氨基甲基化反应，通过镍电子穿梭催化产生了两个不同的烷基-烷基键。机理研究证实了以碳为中心的自由基的形成和自由基加成过程的参与。

▲图1|金属催化烯烃的二碳功能化

要点：

1.碳-碳键是大多数有机分子支架中的重要环节；因此，开发构建碳-碳键的高效方法是有机化学的核心。在这一复杂的研究领域，过渡金属催化碳原子之间的键形成已被证明是有机合成的重要工具。在建立复杂分子结构的方法中，烯烃的二羧化反应提供了在一次操作中同时形成两个跨越 C=C 双键的碳碳键的机会，因此，与成熟的交叉偶联反应相比，烯烃的二羧化反应显示出更高的效率（图 1a）。

2.烷基金属（C(sp³)-金属）的还原消除活性减弱，易受竞争性β-酸酐消除的影响；这为副反应提供了大量可能性，因此极大地阻碍了 C(sp³)-C(sp³) 键合策略的成功实施，尤其是在烯烃二羧官能化反应中。为了克服这一难题，人们开发出了定向基团策略，即在烯烃中加入配位辅助基团，以稳定烷基金属中间体，然而这些方案的多功能性和步骤经济性却因定向基团的预先安装而大打折扣（图 1b）。

3.在烷基自由基中间体的催化下，自由基偶联/加成过程使另一种烷基-烷基成键方式成为可能，可用于原子转移自由基加成（ATRA）和原子转移自由基聚合等多种转化。在这种情况下，本研究在设计另一种催化方法时考虑到了烷基自由基中间体的反应性（图 1c）。外层金属催化剂可作为电子穿梭器，通过单电子转移诱导和淬灭自由基中间体，并通过自由基加成形成烷基-烷基键。在这种情况下，绕过碳-金属中间体的生成去确定合适的催化剂体系对这种方法的实现至关重要。

4.通过合理调节金属和配体，可以控制金属物种对自由基中间体的反向捕获和释放，自由基加成反应将在其他副反应之前发生，这可以规避传统过渡金属催化烷基-烷基键合方法固有的复杂性。考虑到这一点，并基于本研究团队之前在氨甲基化化学方面的研究成果，本研究在此报告一种高效的烯烃二羧基官能化反应，以构建两个不同的烷基-烷基键。本研究提出的催化方法如图 1d 所示。

▲图2|烯烃的范围

要点：

1.在确定了优化条件后，本研究试图研究这种转化的底物范围。本研究发现该方法一般可用于不同种类的烯烃（图 2）。简单的未活化脂肪族烯烃，如 1-辛烯 (1) 及其线性/分支同系物，可顺利转化为氟化 δ-氨基酸衍生物，收率为 67-85%（2-8）。在脂肪族链的多个位置上都能很好地容纳各种可转化的支链，包括卤化物（9）、羟基（10）、酰氧基（11）、氨基磺酸（12）、氰基（13）、酯（14 和 15）和酮（16）。带有官能化芳香环（17-21）和杂环（22 和 23）的烯烃在这种体系下都能很好地发生转化，而且生成的双官能化产物收率很高。值得注意的是，即使是底物中含有游离酸性氢的含羟基（10 和 19）和磺酰胺（12 和 21）的烯烃，反应也能不间断地进行，并获得良好的产率，这证明了这种还原催化体系的稳健性。

▲图3|溴化烷基范围

要点：

1.接下来，本研究关注了一系列使用 1-辛烯作为烯烃成分的偶联，发现一系列烷基溴化物都可以成功被利用。如图 3 所示，这种催化方法对各种脂肪族或苯基溴二氟乙酰胺（60-71）有效，其中酰胺上的取代基对催化效率既没有明显的立体效应，也没有明显的电子效应。溴二氟乙酸酯（72）和溴一氟乙酸酯（73）也与该平台兼容，并且与在标准条件下的产量相当。

2.此外，其他缺电子烷基偶联剂，包括溴二氟甲基磷酸酯 (74)、溴二氟甲基砜 (75)、溴二氟甲基苯并恶唑 (76) 和溴二氟炔烃 (77) 也成功地适配了该平台，这表明该平台具有进一步衍生的潜力。重要的是，这种催化作用在全氟烷基碘（78）和二溴四氟乙烷（79）上也能很好地进行，这表明配位功能对于目前的反应并不是必不可少的。当使用 2,9-二甲基-1,10-菲罗啉作为配体时，较少缺电子的自由基前体，如二氟烷基溴（80 和 81）的反应也取得了成功。非氟化溴乙酸酯甚至溴二烷基乙酸酯也能以中等产率得到所需的产物（82-84）。

▲图4|四组份反应

要点：

1.仲胺作为广泛存在于生物分子中的重要核心，是本研究探索适用于这种转化的氨甲基化试剂范围的兴趣所在。为此，本研究开发了一种一锅四组分转化法，通过仲胺和甲醛的缩合在原位生成活性亚胺离子（图 4）。通过增加 MgBr₂·Et₂O 的负载量，对标准条件稍作修改，这一策略就成功地应用于多种仲胺。具有不同取代基的二苄胺（94-99）、带有硅基（100）或烯基（101）的脂肪胺以及其他简单的脂肪胺（102-104）都能顺利地进行反应，并以良好的收率生成所需的产物。

▲图5|合成应用

要点：

1.本研究发现：本研究的产物可以进一步用作骨架多样化的多能中间体（图5A）。利用本研究产物中同时引入的氨甲基和羧甲基，预计可为一系列支链反应将赋予不同的骨架。首先，乙烯基-脂肪δ-氨基酰胺（24）可以顺利转换为二胺（128）通过减少与LiAlH₄在良好的屈服。其次，酰胺组可以转化为酮（129），由酰胺保护和随后的硅核与PhMgBr。

2.此外，对甲氧基苄基（PMB）可通过硝酸铈铵（CAN）氧化或 Pd/C/H₂ 还原去除，分别得到仲胺（130）或哌啶酮（131）。乙烯基可通过臭氧转化为醛（132），也可通过氢硼化/氧化顺序转化为醇（133）。此外，用间氯过氧苯甲酸（m-CPBA）处理，可直接得到二羟基化产物（134），收率为 85%。最后，本研究还建立了一种新型的迭代合成方法，即以 24 为起始原料，通过伸缩应用二卡官能化反应得到含炔二胺 (135)。

3.本研究还证明了该策略可用于构建含哌啶的分子。例如，通过镍催化的二羧官能化反应，很容易就得到了含吡咯烷的 δ-氨基酯 (136)，随后的去苄基化/环化/还原反应得到了 5,6-螺二胺 (137)，收率为 68%（图 5b）。螺二胺是一种关键的结构基团，可用于合成多种生物活性分子。

4.本方案还被用于合成一种商业化药物，以展示其合成用途（图 5c）。从烯丙基化的吩噻嗪开始，利用镍催化的二羧官能化和去苄基化/环化/还原顺序，通过三个步骤获得了美帕嗪（Mepazine）（140），总产率为 32%。

▲图6|机理研究1

要点：

1.为了深入了解反应机理，本研究进行了几次自由基时钟实验。如图 6a 所示，所有研究的反应都通过开环或闭环机制以良好的产率生成了预期的产物（144-146）。这些观察结果以及电子顺磁共振 (EPR) 实验为图 1d 中自由烷基自由基中间体 I 和 II 的生成提供了令人信服的证据。

2.在标准条件下，N,O-缩醛与 ATRA 产物 148的反应未能得到所需的双官能化产物，因此排除了 ATRA 过程的参与（图 6b）。使用埃申莫瑟盐作为偶联剂可以得到相应的产物 149，而且收率很高，这表明亚氨基离子很可能是实际的反应中间体（图 6c）。

3.在正辛烯和异丁烯的 1:1 竞争实验中，由多取代异丁烯生成的 33 是主要产物。这一结果与叔烷基的亲核性高于仲烷基的事实相吻合，因此意味着反应是通过基-铵加成过程进行的（图 6d）。与之前的结果不同，溴四氟丁烯反应生成的螺产物 150 在 1,5 氢原子转移后，氨基甲基化发生在氮α位，而不是甲基位（图 6e）。这一结果不仅证明了此类氟化螺旋骨架的潜在合成方法，而且支持自由基-氨加成过程（图 1d）而非氧化加成/还原消除途径。

▲图7|机理研究2

结语

由于本研究使用的底物（包括烯烃、多聚甲醛、仲胺和烷基溴）都是坚固耐用且易于获得的原料，因此这种烯烃-二羧基官能化方法可用于简化复杂目标分子的合成。多方面的机理研究表明，这种转化是通过镍电子梭催化的自由基加成机制进行的，不涉及任何烷基金属中间体。本研究预计，这种转化可以提供一种通用方法，能够克服过渡金属催化的烯烃双官能团化反应的限制，并成为构建各种药物分子结构的重要工具。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41929-023-01015-1

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