一文揭示如何构建HR阳性乳腺癌脑转移风险预测模型

学术   2024-07-31 19:37   湖南  
*仅供医学专业人士阅读参考

HR阳性乳腺癌女性患者的脑转移预测模型有助于评估脑转移发生的个体风险。


脑转移作为颅内恶性肿瘤的常见形式,其中乳腺癌位列脑转移的第二大诱因[1]。脑转移显著影响转移性乳腺癌患者的总生存期(OS),其发生风险因乳腺癌亚型而异。尽管HER2阳性和三阴性乳腺癌与脑转移的高风险相关联[2],但作为最常见的乳腺癌亚型,HR阳性亚型在伴有脑转移的乳腺癌患者中占据了最大比例。有数据显示,约三分之二的乳腺癌脑转移患者属于HR阳性亚型[2,3]


目前,针对局部或转移性乳腺癌患者的治疗,NCCN指南明确指出,不建议对无症状脑转移患者,包括高危患者,进行脑转移的常规或持续评估。近期,一项研究[4]旨在开发一个专门针对HR阳性乳腺癌女性的脑转移预测模型,从而更有效地评估乳腺癌脑转移的个体风险。


研究方法


· 入组人群


本研究采用回顾性分析方法,对2009年5月至2020年5月间,转诊中心所接诊的患者队列进行了综合评估。纳入本研究的标准设定如下:仅限于女性患者,年龄需达到或超过18岁,且经由本机构病理科确诊为HR阳性原发性浸润性乳腺癌。同时,本研究已明确排除以下几类患者:初次诊断为乳腺癌时或在确诊后三个月内即被诊断为脑转移的患者;双侧乳腺癌患者;共患慢性癌症(例如肺癌、黑色素瘤)的患者;以及未能进行随访或缺乏对比增强磁共振成像(cMRI)数据的神经系统症状患者。此外,诊断时临床信息不完整的患者亦不在本研究范围之内。


· 数据收集和变量定义

为确保数据准确性,本研究组织并维护了一个详尽的变量数据集,并在患者信息收集之前,对数据采集过程进行定期的严格监测。在初始组织检查阶段,仅使用VENTANA BenchMark ULTRA®设备,通过免疫组织化学(IHC)方法测定HR、HER2和Ki-67的表达状态。其中,HR表达的百分比值若超过1%,则被视为阳性。对于HER2表达的评价,依据既定标准将其分为0或1+(阴性)、2+(不确定)或3+(阳性);若IHC评分为2+,则进一步进行原位杂交检测以确认其基因扩增状态。


在测定Ki-67增殖指数时,以表达的百分比值作为衡量标准。同时,为了全面评估分化程度、细胞核形态(包括核大小不均)以及有丝分裂活性,研究者采用了经过改良的Scarff-BloomRichardson(SBR)分级系统。根据SBR评分,将结果分为SBR I级(SBR I,评分3-5)、II级(SBR II,评分6或7)或III级(SBR III,评分8或9)。整个评估过程均由一名资深病理学家进行严格的监督与复核。


在首次肿瘤学会诊中,严格遵循医学规范,对肿瘤大小进行了临床测量,并将其分类为三个范围:即直径≤2厘米、>2厘米且<5厘米,以及>5厘米。同时,对腋窝淋巴结状态也进行了评估,明确标记为阳性或阴性。在分期方面,研究者采用了美国癌症分期联合委员会手册第7版作为指导,将解剖临床分期细分为局部(I-IIa期)和局部晚期(IIb-III期)两个主要类别。为了确保模型的完整性和准确性,研究者还将转移性疾病(IV期)纳入考量范围,尽管已知该阶段存在较高的脑转移风险。


在整个过程中,乳腺癌专业医学肿瘤学家全程监督临床结果,并对临床记录中的任何差异进行审慎评估和批准。对于脑转移的确认,采用计算机断层扫描(CT)或cMRI等先进影像学技术进行证实。图1详细展示了本次研究的整体流程和示意图。


图1. 研究流程图

· 统计学分析


在数据处理的规范流程中,对于连续型变量,若其分布形态符合正态分布,则习惯性地采用平均值和标准差(SD)作为其描述性统计量;而当数据分布偏离正态分布时,中位数和IQR(四分位距)则成为更为恰当的表征方式。对于分类变量,通常使用数字和百分比进行量化描述。


在应对缺失值问题时,若缺失比例在整个特征值中低于10%,则倾向于采用中位值进行插补,以确保数据的完整性和分析的准确性。


在数据集分割方面,遵循1:1:2的比例,运用随机抽样的方式,将原始队列简单拆分为训练数据集(TD)和验证数据集(VD)。这一步骤旨在为后续的数据建模和模型验证提供有效且可靠的数据基础。


对于数据集特征的差异测量,根据数据的具体分布和类型,选择适当的统计检验方法。若数据满足参数检验的条件,倾向于使用卡方检验;而当数据不满足参数检验的假设时,Mann-Whitney U检验则成为首选。这些统计检验方法有助于全面而准确地理解数据集的特征差异,为后续的数据分析提供有力支持。


· 模型开发、验证和解释


训练数据集通过进行logistic回归分析评价协变量与脑转移诊断之间的相关性;估计比值比(OR)、95%置信区间(CI)和p值。在多变量logistic回归分析中进一步评估了单变量logistic回归分析中p值<0.05的变量。在研究过程中,成功构建了多样化的多变量模型,并通过严格的校正和鉴别能力评估,对每个模型的性能进行了全面且细致的评价。用Akaike信息标准(AIC)测量校正,同时计算受试者工作特征(ROC)曲线下面积(AUC)和C指数评估区分能力。将较低的AIC和较高的AUC值作为选择标准,以确定更好的模型;然后在VD中检验该模型。


为了简化模型的临床使用,研究者根据多变量模型结果的标准化回归系数值为每个变量分配一个评分;然后,根据评分总和将患者分为三个风险组。采用Cox回归分析来评估每组发生脑转移的风险。评价了校正风险比(aHR)、95%CI和p值。


研究结果


在研究期间,本中心共接诊了5273例女性乳腺癌患者,其中经过严格筛选,有3682例(占总数70%)患者符合纳入标准。对于未纳入的病例,主要排除因素包括HR阴性状态(共1351例)、双侧乳腺癌(共134例)、非上皮组织学(共43例)、共患肿瘤(共41例)以及乳腺癌诊断时即存在脑转移(共22例)。此外,在数据整理过程中,发现Ki-67缺失值存在于54例(占1.1%)患者中,而SBR缺失值则出现在182例(占4.9%)患者中。为了保持数据的完整性和准确性,采用各自的中位值20和7对缺失值进行了合理填补。


在初始治疗方案的选择上,56%的患者接受了手术治疗,29%的患者则采用了以蒽环类/紫杉类为基础的新辅助化疗,8%的患者选择了姑息化疗,2%的患者仅接受了激素阻断治疗,剩余5%的患者则接受了其他治疗方案。对于所有HER2过表达患者,均按照标准治疗方案,为其提供了抗HER2靶向治疗。在整个治疗过程中,严格遵循NCCN指南对于所有初始治疗策略的建议。


队列(n=3,682)被细分为TD组(n=2,455,占比67%)和VD组(n=1,227,占比33%)。在中位随访时间为58.2个月(IQR为29.4-82.0个月)之后,队列中共有149例(4.0%)患者被诊断为脑转移,其中TD组有95例(3.9%),VD组有54例(4.4%)。从乳腺癌诊断到发生脑转移的中位时间为32.5个月(IQR为17.6-60.6个月)。各队列的一般特征和数据集之间的差异如表1所示,两个数据集之间唯一的差异是诊断时的中位年龄。在多数病例中,脑转移的情况是在患者表现出神经系统相关症状后才得以检测,除了两例特殊患者外,所有脑转移的确诊均依赖于MRI技术。


表1. 各队列的一般特征和数据集之间的差异


单变量分析涵盖了七个变量:乳腺癌诊断时的年龄、肿瘤大小、腋窝腺病状态、临床分期、HER2状态、Ki-67表达和SBR(表2)。所有这七个变量均与脑转移具有统计学上的相关性。


表2. 简单logistic回归分析,评估训练数据集中临床或病理学特征与脑转移诊断之间的相关性(n=2,455)


通过纳入单变量分析中与脑转移相关的变量组合,建立了几个模型。具有最佳性能的模型包括以下变量:年龄、肿瘤大小、腋窝淋巴结转移情况、临床分期、HER2状态、Ki-67表达水平和SBR。该模型的AIC值为718,AUC=0.775(95%CI 0.727-0.823),p<0.001,显示出高度统计学显著性。在验证数据集中,该模型的性能进一步得到验证,AUC值提升至0.808(95%CI为0.753-0.864),p值同样小于0.001,进一步证实了其稳定性和准确性。


在数据分类方面,尝试将年龄作为连续变量或分类变量纳入模型。经过比较,采用分类变量处理年龄时,模型的AIC值较低,表明其校准效果更佳。此外,当将变量Ki-67作为分类变量(<10%、10-19%、20-40%或>40%)处理时,相较于将其归类为<20%与≥20%或作为连续变量,模型的校准性能得到了显著改善。


基于多变量模型的综合评估,对模型中涉及的各个变量进行了量化评分,具体细则如下:年龄方面,<40岁得2分,40至60岁得1分,>60岁得0分;肿瘤大小上,直径>5厘米得4分,2至5厘米得1分,<2厘米得0分;腋窝淋巴结转移情况,存在得2分,不存在得0分;临床分期上,发生转移得4分,局部晚期得1分,局部则得0分;HER2状态方面,阳性得2分,阴性得0分;Ki-67表达水平上,20%-40%得3分,10%-19%或>40%得1分,<10%得0分;SBR分级上,III级得3分,II级得1分,I级得0分。


依据上述评分标准,利用评分总和将验证数据集分为三组,以评估脑转移风险。与低危组(评分≤4分)相比,中危组(评分5-10分)的aHR为14.22(95%CI 1.94-105.78,P=0.009),而高危组(评分≥11分)的aHR则高达53.18(95%CI 7.22-398.25,P<0.001)。详细数据参见图2。


图2. 根据验证数据集中的脑转移预测模型评分,对脑转移风险进行Cox回归分析(n=1227)


在患者脑转移累积患病率方面,低风险组患者为0.3%(n = 1/371),中等风险组为3.5%(n = 21/594),高风险组则达到12.2%(n = 32/262)。根据TD中脑转移预测模型的风险评估,中危组患者的aHR为2.42(95%CI 1.12-4.27,P=0.025),高危组患者的aHR为10.23(95%CI 4.87-21.47,P<0.001)。在整体队列中,中危组的aHR为3.71(95%CI 1.83-7.52,P<0.001),高危组的aHR则高达14.87(95%CI 7.48-29.54,P<0.001)。


研究总结


经过严谨验证,本研究成功构建了一个针对HR阳性乳腺癌女性患者的脑转移预测模型。该模型基于诊断时易于获取的变量建立,已被证实为一个强有力的预测工具,有助于更准确地预测患者的脑转移风险。














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参考文献:

[1]Brenner AW, Patel AJ. Review of current principles of the diagnosis and management of brain metastases. Front Oncol 2022;24:857622.

[2]Martin AM, Cagney DN, Catalano PJ, et al. Brain metastases in newly diagnosed breast cancer: a population-based study. J Am Med AssocOncol 2017;3:1069–77.

[3]Kim YJ, Kim JS, Kim IA. Molecular subtype predicts incidence and prognosis of brain metastasis from breast cancer in SEER database. J Cancer Res Clin Oncol 2018;144:1803–16.

Cacho-Díaz B, Valdés-Ferrer SI, Chavez-MacGregor M, et al. Brain metastasis risk prediction model in females with hormone receptor-positive breast cancer. Radiother Oncol. 2024 Aug;197:110379.


审批编号:CN-139997 有效期至:2025-07-29
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