陈璐博士
宋天强教授
李强教授
【引用本文】陈 璐，宋天强，李 强. 晚期胆道系统肿瘤免疫治疗研究进展[J]. 中国实用外科杂志,2020,40(11):1340-1344.
晚期胆道系统肿瘤免疫治疗研究进展
陈 璐，宋天强，李 强
中国实用外科杂志,2020,40(11):1340-1344
晚期及转移性胆系肿瘤的临床治疗策略匮乏，化疗仍是主要治疗手段，吉西他滨联合顺铂是目前晚期胆系肿瘤的标准一线治疗方案且无二线方案可用。免疫治疗是一种全新的治疗模式，但胆系肿瘤的免疫治疗仍处于初期探索阶段。在以免疫检查点抑制剂为代表的部分Ⅰ、Ⅱ期临床试验表现出了良好的安全性、可耐受性和有效的抗肿瘤效果。但由于BTCs肿瘤的低发病率和高异质性，在一定程度上也制约了免疫治疗相关生物学标记物的发现和临床应用实践，限制了基于大样本的前瞻性临床试验的开展。以免疫治疗为基础的单药或联合治疗能否为晚期BTCs病人带来更好的生存获益，仍要等待更多Ⅲ期临床试验的结论并需要继续开展大量的临床试验和实践来进一步验证。
基金项目：天津市教委科研计划项目（No.2017K1202）
作者单位：天津医科大学肿瘤医院肝胆肿瘤科 肝癌防治研究中心 国家肿瘤临床医学研究中心 天津市“肿瘤防治”重点实验室 天津市恶性肿瘤临床医学研究中心，天津300060
通信作者：陈璐，E-mail：chenlu@tmu.edu.cn；宋天强，E-mail：tjchi@hotmail.com；李强，E-mail：liqiang4016@163.com
注：陈璐为“中国普通外科青年学者攀登计划”成员
1 免疫检查点抑制剂临床治疗反应的生物学标记物研究现状
1.1 错配修复缺陷（defective mismatch repair，dMMR）和微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI） 免疫检查点抑制剂类药物发挥作用的关键取决于肿瘤突变基因中的免疫原性表位。2017年美国食品和药物管理局（FDA）批准了程序性死亡因子（PD）-1抑制剂派姆单抗（pembrolizumab）用于经治的dMMR和（或）高MSI的实体肿瘤病人，这其中也包括了BTCs［3］。多项临床试验结果提示dMMR的BTCs病人可获益于免疫检查点抑制剂的治疗［4-6］。
一项5个单臂多中心临床试验结果显示，高MSI和dMMR可作为包括BTCs（n=11，11/149）在内的多种肿瘤抗PD-L1免疫检查点抑制剂临床治疗有效性的预测性生物学标记物；在该研究中BTCs队列的客观缓解率（ORR）为27%，反应持续时间为11.6~19.6个月［7］。在KEYNOTE-016临床试验的86例dMMR肿瘤病人中有4例是BTCs病人，总体缓解率为53%，其中21%为完全缓解（CR）；2年总生存期（OS）为64%［6］。在KEYNOTE-158临床试验的94例dMMR病人中有9例病人为BTCs，总体缓解率为37%，截至目前尚未达到中位缓解时间。上述临床试验结果表明以dMMR作为生物学标记物筛选适用于免疫检查点抑制剂治疗的BTCs病人具有良好的前景。
此外，针对dMMR的肿瘤病人，免疫检查点抑制剂与其他检查点、化疗、疫苗或靶向药物的联合应用也正在临床探索之中。例如，一项基于321例BTCs病人的突变研究显示，在13%的ICC、26%的ECC和6%的GBC中出现了DNA修复相关基因的突变（MSH6、BRCA1、BRCA2、ATM、MLH1或MSH2）［8］。这部分病人可能受益于未来新的DNA修复抑制剂与免疫调节剂结合的治疗方法。然而，除结肠癌和子宫内膜癌外，大多数实体肿瘤dMMR/高MSI的比例都相对较低，BTCs中dMMR/高MSI的比例大约在5%~10%之间［9］，因此其临床实际应用价值仅限于少数的BTCs病人。
1.2 肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB） 研究表明，在黑色素瘤、非小细胞肺癌和尿路上皮癌等实体肿瘤中，除dMMR和高MSI外，TMB与肿瘤免疫检查点抑制剂的反应性也密切相关。一项泛癌种的研究结果表明，大部分的高MSI肿瘤同时也伴随着高TMB（82.1％）；而在高TMB的肿瘤中仅有18.3％为高MSI［10］。Nakamura等［11］通过对231例BTCs进行全外显子组测序发现，约有6%的BTCs（n=14/239）表现出了超突变（突变率>11.13/兆碱基），因而被定义为高TMB（其中ICC比例为7%，ECC比例为3%，GBC比例为7%）；而在这些超突变的BTCs病人中大约有36%的病人为dMMR和（或）高MSI。进一步的研究表明，该亚组还同时具有丰富的肿瘤特异性新抗原并显著富集了与编码抑制性免疫检查点蛋白相关的基因集［12］。目前尚在进行中的CHECKMATE-848临床试验（NCT03668119）通过评估对比纳武单抗（nivolumab）联合易普利姆玛（ipilimumab）双检查点抑制剂与nivolumab单检查点抑制剂在治疗实体瘤和高TMB病人中的疗效，其结果将进一步揭示TMB在用于BTCs病人免疫检查点阻断治疗和其他免疫调节疗法中的预测价值。
1.3 PD-L1的表达水平 PD-L1的表达也被认为是一种可用于预测肿瘤病人对于免疫治疗反应的生物学标记物，并且还被证实与MSI有一定的相关性。研究表明，PD-L1表达阳性的肿瘤对PD-1或PD-L1阻断治疗的临床反应率为36%~100%，而PD-L1表达阴性的肿瘤仅为0~17%［13］。统计结果显示，在BTCs中约有30%~46%的病人呈现PD-L1表达阳性［14］。一项基于308例BTCs（包括了159例ICC，106例PHC和43例ECC）的研究结果表明PD-L1在MSI病人中的表达比例高于其在微卫星稳定（microsatellitestable，MSS）的病人中的表达比例［15］；而Goeppert等［16］在69例GBC病人中的研究结果则显示MSI的GBC病人并没有表现出PD-L1的高表达。
Jusakul等［17］研究发现PD-1或PD-L1高表达的BTCs病人最可能受益于免疫检查点抑制剂治疗。然而，KEYNOTE-158Ⅱ期临床试验（NCT02628067）评估PD-L1表达与pembrolizumab疗效的相关性结果表明：无论PD-L1的表达水平如何，BTCs队列（n=104）的ORR总体较低，仅为5.8%；PD-L1阳性或阴性BTCs病人的ORR差异无统计学意义（6.6% vs. 2.9%）。此外，目前PD-L1检测结果的标准化还存在一定的困难，临床上通常采用免疫组化、流式细胞和mRNA表达检测等多种方法完成对肿瘤病人PD-L1表达水平的鉴定，因此将PD-L1作为临床预测BTCs免疫检查点治疗疗效的生物标记物具有一定局限性，仍需更多临床试验结果的进一步验证。
总体而言，无论是dMMR/MSI、TMB还是PD-L1的表达都尚不能作为预测BTCs病人免疫治疗反应效果的理想生物学标记物。Liu等［18］报道了1例低TMB、MSS、无错配修复缺陷且PD-L1表达阴性的ICC病人同样可受益于PD-1免疫检查点抑制剂联合立体定向放射治疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）。因此，在临床实际应用的过程中应尝试多指标联合应用并挖掘新的生物学标记物。值得注意的是，检查点阻断和其他免疫疗法通常在与病毒感染相关的恶性肿瘤，如头颈部癌、霍奇金淋巴瘤和肝细胞癌［19］中显示出良好的疗效，这可能和与病毒感染有关的新抗原的表现有关［20-21］。一些慢性感染，如乙型和丙型病毒性肝炎和细菌性化脓性胆管炎是目前已知的BTCs的危险因素［22］。部分具有潜在慢性病毒感染或慢性炎症（如硬化性胆管炎）的BTCs病人同时伴随有高突变和新抗原负荷的特征，或可从免疫检查点阻断治疗中获益。
2 免疫检查点抑制剂应用于BTCs临床试验的安全性和早期疗效评价
目前，多项临床试验正在评估免疫检查点阻断治疗应用于BTCs病人的临床治疗价值。一项关于pembrolizumab的临床试验KEYNOTE-028已经揭露了部分抗PD-L1表达阳性的BTCs病人行免疫检查点治疗的中期有效性和安全性［23］。在通过免疫组化筛选的89例病人中，37例（41.6%）为PD-L1表达阳性（肿瘤细胞阳性比例≥1%），其中有24例（20例为胆管癌，4例为GBC）最终纳入了该研究。结果表明17%（4/24）的病人达到了疾病的部分缓解（PR），其中包括了3例胆管癌和1例胆囊癌；另有4例（17%）病人被评估为疾病稳定（SD）；中位无进展生存期（PFS）和OS分别为1.8和6.2个月，有效率为13%，未达到中位缓解时间；3级毒性发生率为16.7%，无4级毒性，无明显肝毒性。pembrolizumab在KEYNOTE-028研究中展现出的安全性和有效性也推动了另一项基于100例BTCs病人的KEYNOTE-158临床试验（NCT02628067）的开展和进行。 研究表明，免疫检查点抑制剂nivolumab对经系统性治疗后进展的BTCs病人也展现出了一定的有效性。Ueno 等［24］报道了一项nivolumab单药或联合顺铂加吉西他滨应用于晚期难治性BTCs的Ⅰ期临床试验，结果表明单药组的中位DFS和OS分别为1.4个月和5.2个月，而联合治疗队列中的中位DFS和OS则分别为4.2个月和15.4个月。目前该研究的相关Ⅱ期临床试验仍在进行中，包括在BTCs队列中探究nivolumab单药治疗（NCT02829918）及nivolumab与化疗（吉西他滨/顺铂）或ipilimumab（NCT03101566）的联合应用效果。Kim等［25］报道了一项关于nivolumab的Ⅱ期多中心研究成果，探讨了单剂nivolumab对早期全身治疗失败的晚期BTCs病人的疗效。在全部可评价临床疗效的29例病人中，5例（17%）达到PR，11例（38%）达到SD，总的疾病控制率（disease control rate，DCR）为55%。4例有临床治疗反应的病人全部为MSS并且目前仍在治疗中（2例病人的反应持续时间>12个月），中位PFS为3.5个月，目前尚未达到中位OS，6个月的存活率为76.3%。
基于目前单抑制剂检查点应用于BTCs治疗的临床试验结果，两个检查点抑制剂联用或检查点抑制剂联合其他类型的免疫治疗、化疗或靶向治疗的基于BTCs队列的临床试验也在陆续开展。Lin等［26］报道了仑伐替尼（lenvatinib）联合nivolumab或pembrolizumab在BTCs病人的临床治疗中的初步研究成果。ORR为21.4%（其中3例为PR）；11例（79%）病人被评估为SD，DCR为93%，临床受益率（ORR+临床持续性SD > 5个月）为64.3%。14例BTCs病人中有11例治疗后肿瘤缩小；其中8/10病人接受了pembrolizumab治疗，3/4病人接受了nivolumab治疗。1例发生了治疗反应的病人在MLH1基因上有399bp的缺失，被认定为高MSI；另有2例低TMB病人发生了肿瘤进展，其中1例病人有FGFR2重排。另1例低TMB且伴有FGFR2重排的病人肿瘤缩小率为27％。Kelley等［27］报道了27例晚期BTCs病人中联合应用pembrolizumab和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的临床治疗效果，总体有效率为19%，6个月的PFS可达35%。PD-L1抑制剂阿特珠单抗（atezolizumab）联合MEK抑制剂考比替尼（cobimetinib）应用于晚期BTCs治疗的随机Ⅱ期试验结果目前正在等待中（NCT03201458）。总之，当前免疫检查点抑制剂应用于BTCs治疗的一系列初步临床试验结果展现了其良好的可靠性和值得期待的抗肿瘤治疗效果。
3 其他免疫疗法应用于BTCs临床研究进展
除免疫检查点抑制剂外，还有一些小规模的研究评估了BTCs病人的替代免疫治疗策略，主要包括癌症疫苗（cancer vaccines）和过继细胞疗法（adoptive cell therapy，ACT）。 肿瘤表达的抗原可能成为抗原特异性T细胞反应的靶点，从而导致肿瘤排斥反应。这些肿瘤排斥抗原已被开发用于肿瘤的治疗，如癌症疫苗。肿瘤病人通常接种一种或多种肿瘤排斥抗原以诱导机体的肿瘤反应。目前，BTCs研究的癌症疫苗类型有单抗原和多抗原肿瘤疫苗以及基于细胞的癌症疫苗。Wilm肿瘤蛋白1（WT1）和黏蛋白蛋白1（MUC1）是肿瘤排斥抗原，已被开发用于BTCs的肿瘤疫苗。约68%~80%的BTCs表达WT1，而约44%~95%的BTCs表达MUC1，且这些蛋白的表达通常与较差的存活率有关［28-29］。在一项共纳入了8例BTCs病人的Ⅰ期临床试验中，应用了吉西他滨与WT1疫苗的联合疗法，其中4例病人达到2个月的SD［30］。另一项在BTCs和胰腺癌病人中开展的MUC1疫苗的一期临床研究结果证明了该疗法在BTCs队列中是安全可行的［31］。由于肿瘤排斥抗原表达的异质性，因此多抗原癌症疫苗在诱导抗肿瘤免疫应答和提高治疗效益方面可能比单抗原疫苗更有效。Aruga等［32］评估了一种同时含有CDCA1、CDH3和KIF20A的多抗原癌症疫苗，这些蛋白在几乎所有的BTCs中均过表达；结果显示9例病人中有5例达到SD，病人的中位PFS和OS分别为3.4个月和9.7个月，接种疫苗后未观察到3~4级不良事件。以细胞为基础的疫苗，如树突状细胞（dendritic cell，DC）疫苗，通常比非细胞疫苗更有效地诱导针对肿瘤细胞的细胞介导免疫反应。一项Ⅰ、Ⅱ期试验评估了MUC1-DC疫苗在12例BTCs和胰腺癌病人中的安全性和疗效。治疗未发现严重不良反应；12例病人中有4例在随访4年时仍然存活，没有出现肿瘤复发［33］。
ACT治疗是指将肿瘤特异性T细胞大量扩增，然后再将其重新注入病人体内以激发抗肿瘤免疫反应。这种新的治疗方式已经被FDA批准用于造血系统恶性肿瘤，如急性淋巴细胞白血病。一些研究和病例报告已经初步证实部分晚期BTCs病人可受益于ACT和癌症疫苗的联合治疗［34-35］。目前，关于ACT应用于BTCs病人治疗的相关临床试验也正在开展之中。Shimizu等［36］在36例BTCs病人进行的临床试验结果显示，接受自体肿瘤裂解物致敏的DC联合抗CD3激活T细胞移植治疗组较单独手术组展现出了更为优越的中位DFS和OS（18.3个月和31.9个月vs. 7.7个月和17.4个月）。在接受治疗的病人中，注射部位反应强烈的BTCs病人表现出更为显著的中位PFS和OS优势。Feng等［37］报道了一项CAR-T 应用于11例HER2阳性的晚期BTCs（n=9）和胰腺癌（n=2）的Ⅰ期临床研究，结果表明44.4%（4/9）的BTCs病人疾病得到了有效控制，其中1例病人PR达4.5个月。另一项关于评估ACT和pembrolizumab在转移性癌症（包括难治性BTCs）中疗效的Ⅱ期试验目前正在进行中（NCT01174121）。总而言之，癌症疫苗和ACT应用于治疗晚期BTCs的安全性和有效性还需更多临床试验结果的验证。
综上所述，近年来关于晚期BTCs免疫治疗的国内外研究取得了极大进展，部分病例样本有限的Ⅰ、Ⅱ期临床试验研究结果初步证实了免疫治疗应用于晚期BTCs的有效性和安全性，展现出了广阔的探索和应用前景。但由于BTCs肿瘤的低发病率和高异质性，在一定程度上也制约了免疫治疗相关生物学标记物的发现和临床应用实践，限制了基于大样本的前瞻性临床试验的开展。以免疫治疗为基础的单药或联合治疗能否为晚期BTCs病人带来更好的生存获益，仍要等待更多Ⅲ期临床试验的结论并需要继续开展大量的临床试验和实践来进一步验证。
致谢：感谢中国普通外科青年学者攀登计划和美国德克萨斯大学M.D. Anderson癌症中心给予本文的支持！
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（2020-08-10收稿 2020-09-29修回）
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