Molecular Cancer丨徐波团队解析ZDHHC20介导的棕榈酰化修饰在肝癌中的发病机制

学术 2024-12-25 14:30 四川

撰文丨莫雅琪

蛋白质棕榈酰化是一种可逆的脂肪酰基修饰，其通过调节蛋白质的定位、功能和信号传导，参与生理调控与疾病发生的过程。深入理解棕榈酰化修饰的机制和功能对于揭示生物学规律和开发新型治疗策略具有重要意义。近年来有关 S-棕榈酰化的棕榈酰转移酶如何参与肿瘤的发生成为肿瘤生物学的研究热点。

近日，重庆大学附属肿瘤医院徐波团队在Molecular Cancer杂志发表了题为ZDHHC20 mediated S-palmitoylation of fatty acid synthase (FASN) promotes hepatocarcinogenesis 的原创性论著，揭示了蛋白质棕榈酰化在肝细胞癌中的发生机制。

研究团队通过CRISPR-Cas9基因编辑法建立了锌指 ZDHHC 型棕榈酰转移酶 20 （ZDHHC20）基因敲除小鼠，采用化学致癌物二乙基亚硝胺（DEN）诱导和 DEN 联合 CCl4 的构建了两个肝细胞癌（HCC）模型，通过蛋白组棕榈酰化液相色谱-质谱分析以及酰基-生物素交换测定等方法，发现敲除 ZDHHC20 显著降低了小鼠HCC发病。研究发现97 种蛋白质中的 123 个半胱氨酸位点的棕榈酰化修饰需要 ZDHHC20参与。其中，脂肪酸合成酶（FASN）在半胱氨酸 1471 和 1881 位点被ZDHHC20棕榈酰化。如果把这些关键的半胱氨酸位点（C1471S/C1881S）突变为丝氨酸，使其失去棕榈酰化，可加速 FASN 的降解。进一步的研究发现ZDHHC20介导FASN 棕榈酰化可激活 E3 泛素连接酶复合物与泛素-蛋白酶体途径，与SNX8-TRIM28复合物竞争。这项研究首次展示了ZDHHC20 在促进肝癌发生中的关键作用以及蛋白质棕榈酰化和泛素化修饰的相互限制模式。由于ZDHHC20在肝癌组织中高表达，本项研究为抑制ZDHHC20活性来达到治疗肝癌提供了重要的理论依据。

重庆大学弘深杰出学者、重庆大学附属肿瘤医院徐波教授是本文的通讯作者，重庆大学医学院2021级博士研究生莫雅琪为本文第一作者，天津医科大学肿瘤医院韩亚美博士为共同第一作者，复旦大学附属肿瘤医院肖明明博士为共同通讯作者。

全文链接：https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-02195-5

制版人：十一

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