《Journal of Neurooncology》杂志 2023 年10月16日在线发表瑞士、美国、加拿大、巴西、意大利、英国、法国、日本的Constantin Tuleasca , Rupesh Kotecha , Arjun Sahgal ,等12位专家联合撰写的《先期或术后单次放射外科治疗大的前庭神经鞘瘤的结果:系统综述和国际立体定向放射外科学会(ISRS)实践指南。Single-fraction radiosurgery outcomes for large vestibular schwannomas in the upfront or post-surgical setting: a systematic review and International Stereotactic Radiosurgery Society (ISRS) Practice Guidelines》（doi: 10.1007/s11060-023-04455-8.）。
目的:
对单次分割立体定向放射外科(SRS)治疗最大直径≥2.5 cm和/或归类为Koos IV级的大的前庭神经鞘瘤(VS)的文献进行系统综述，并代表国际立体定向放射外科学会(ISRS)提出共识建议。
方法:
使用Medline和Embase数据库应用系统综述和荟萃分析首选报告项目(PRISMA)方法。我们考虑了符合条件的前瞻性和回顾性研究，这些研究用英语撰写，报告治疗大的VS的结果;对术后较大肿瘤的SRS治疗进行综合和单独分析。
结果:
最初确定的229项研究中有19项符合最终纳入标准。总体粗算肿瘤控制率为89%(未手术组为93.7%，手术组为87.7%)。所有系列患者的显微外科手术切除、分流术和额外SRS治疗的发生率分别为9.6%对比3.3%、4.7%对比6.4%和1%对比0.9%。与没有手术的患者相比，在所有研究系列中面瘫和听力保留率分别为1.3%对比3.4%和34.2%对比40.4%。
结论:
与那些包括既往手术的患者相比，先期SRS治疗导致肿瘤控制率高，面瘫和听力保留率可接受(C级证据)。因此，尽管大的VS被认为是显微外科手术切除的经典适应证，但在选定的患者中可以考虑先期SRS，我们建议处方的边缘剂量为11至13 Gy (C级证据)。
引言
立体定向放射外科(SRS)是一种被广泛接受的治疗中小型前庭神经鞘瘤(Koos分级I、II和III级)的方法。然而，对于大的（使用≥2.5 cm或Koos分级IV级定义阈值的）前庭神经鞘瘤(VS)，大多数建议显微手术切除。特别是，当出现脑干压迫、颅神经病变(除外颅神经VIII，尤其是颅神经V)和/或脑积水相关的肿块占位效应体征和症状时，应考虑手术治疗。重要的是，由于肿瘤进展可能导致危及生命的并发症，通常不推荐等待和扫描策略。
对于不适合显微手术切除的大VS患者，通常建议采用某种类型的分割放射治疗。然而，一些中心已经对这些患者进行了单次分割SRS治疗，就像他们对较小的VS所做的那样。这些患者对单次分割SRS的担忧包括严重放射副反应(ARE)的发展、一过性肿瘤肿胀(transient-tumor-expansion，TTE，也称为假性进展)、症状性脑积水患者的反应时间延迟，以及晚期治疗失败需要手术，这可能增加患者手术并发症的风险。到目前为止，还没有对已发表的针对这一人群的文献进行批判性审查，以确定这种方法的疗效和毒性。因此，本系统综述的目的是总结当前单次分割SRS治疗大VS的文献，并代表国际立体定向放射外科学会(ISRS)指南委员会提供治疗建议。
方法
系统综述
采用系统综述和荟萃分析首选报告项目(PRISMA)方法对文献进行系统综述。
检索策略
检索策略评估Medline和Embase数据库，以检索1968年至2022年6月发表的文章。标题/摘要中使用了以下MESH术语或这些术语的组合:“放射外科”和“前庭神经鞘瘤”和“大的”或“Koos IV级”[The following MESH terms or combination of those were used either in title/abstract: “radiosurgery” AND “vestibular schwannomas” AND “large” OR “Koos IV.”]。
纳入标准
我们纳入了前瞻性和回顾性研究，这些研究用英语撰写，报告了接受大VS治疗的患者，无论是术前单次分割SRS还是手术后残留或复发肿瘤接受单次分割SRS治疗的患者。我们根据最大直径≥2.5 cm和/或归类为Koos IV级(脑干和颅神经移位的大肿瘤)的肿瘤提取大VS的数。我们最初确定了229项研究，在筛选摘要后，其中120项被排除(图1)。
图1说明研究选择的PRISMA流程图。
对其余的109项研究通过对已发表的手稿的详细回顾进一步筛选。我们只保留了符合严格纳入和排除标准的19篇文章。6/19的研究报告了未进行过手术切除的患者的结果，其余13/19的研究包括了先前进行过手术切除的患者。值得注意的是，我们的分析保留了Pikis等的多中心研究，考虑到大量病例和更新的患者结局信息，尽管可能与参与多中心队列的那些中心的单中心研究重叠。表1总结了演示图形数据，表2总结了剂量学统计数据和目标体积。
排除标准:我们排除了用英语以外的语言撰写的研究，同一作者或机构的重复研究，以及报告立体定向放疗结果的研究。那些在最初的检索策略中确定的包括与SRS或分割立体定向放疗联合结果的报告，如果不能分离出特定于SRS队列的结果，则将其排除。
结果测量
该分析的主要结果是影像学局部肿瘤控制率，然而，肿瘤控制的定义在不同的出版物中差异很大。例如，Chung等将治疗后体积小于SRS前体积的100%视为“肿瘤消退”，将治疗后体积为SRS治疗前体积的100-110%内视为“疾病稳定”，将治疗后体积>110%的SRS治疗前体积,视为“疾病进展”。在Pikis等进行的最大规模的研究中，局部失效被定义为在最后一次随访时总VS体积增加超过20%，而缩小被定义为在最后一次影像学随访时肿瘤体积比基线减少超过20%。
鉴于不同研究对局部控制的定义存在异质性，为了便于汇总统计，我们将影像学局部控制定义为肿瘤体积稳定或在最后随访时减小(与肿瘤缩小程度无关)[radiological local control as stability or a decrease in tumor volume at last follow-up (regardless of the degree of tumor reduction).]。我们也考虑了肿瘤增大患者的治疗失败。进一步的显微外科干预、脑积水的外科治疗、进一步SRS的照射、囊性穿刺等不良事件分析都被记录下来，但不被视为治疗失败(表2)。CN毒性特异性的不良临床结果被单独总结。
随访期如表1所示，且各期均不相同。
表1基本人口统计数据
建立基于证据的指南
目前的系统综述是由一组来自广泛学科的国际专家进行的。证据是从原始文献中收集的。进一步总结的建议是根据这些证据提出的，并根据其力度进行分级。
结果
SRS适应证
大多数作者考虑在以下情况下进行先期SRS:(1)老年患者，(2)缺乏致残症状，(3)存在有效听力，(4)合并症妨碍接受手术的资格，(5)没有症状性肿块占位效应[Upfront SRS was considered by most authors for the following situations: (1) elderly patients, (2) lack of disa- bling symptoms, (3) presence of serviceable hearing, (4) comorbidities precluding candidacy for surgery, (5) and no symptomatic mass effect]。
肿瘤控制
肿瘤控制(稳定或缩小)
所有系列的总体肿瘤控制率为89.0%(范围86.1-91.9%，I2 = 56.28%， p异质性= 0.002,p <0.001;图2a，上部)。包括既往手术患者在内的系列患者总体肿瘤控制率为87.7%(范围84.6 - 90.9%，I2 = 35.71%， p异质性= 0.1,p<0.001;图2a，中间部分)。不包括既往手术患者的肿瘤总体控制率为93.7%(范围91.9 ~ 95.4%，I2 = 0%， p异质性= 0.4,p<0.001;图2a，下半部)。
肿瘤的稳定性
所有研究系列的总体肿瘤稳定性为29.7%(范围:17.7 - 41.7%，I2 = 96.56%， p异质性<0.001, p<0.001;图2b，上半部)。包括既往手术患者在内的系列总体肿瘤稳定性为31.2%(范围18.7-43.8%，I2 = 94.33%， p异质性<0.001, p <0.001;图2b，中间部分)。不包括既往手术患者的肿瘤总体稳定性为23.8% (I 2 = 98.75%， p异质性<0.001, p = 0.16;图2b，下半部)。
肿瘤缩小
所有研究系列的总体肿瘤缩小率为57.0%(范围44.4-69.6%，I2 = 95.43%， p异质性<0.001, p <0.001;图2c，上半部)。包括既往手术患者在内的系列患者的总体肿瘤缩小率为55.1%(范围37.8-72.3%，I2 = 96.16%， p =异质性<0.001, p<0.001;图2c，中间部分)。不包括既往手术患者的系列总体肿瘤减少率为64.0% (40.9-87%，I2 = 91.0%， p异质性<0.001, p <0.001;图2c，下半部)。
一过性肿瘤肿胀(假性进展)（Transient‑tumor expansion[TTE],pseudoprogression)）
TTE的报道不一致。具体来说，在纳入的研究中，只有3/19描述了这一结果。一个系列报道26例患者的粗算风险为41%，中位发病时间为8个月(范围6-13)。在剂量学预测指标方面，Chung等研究表明肿瘤与脑干之间的T2信号比与肿瘤肿胀持续时间有显著相关性。
SRS治疗后的过程
补救性切除术
在所有系列中，进一步显微手术切除的总体发生率为7.7%(范围5.3-10.1%，I2 = 69.2%， p异质性<0.001, p<0.001;图3,a，上半部)。包括既往手术患者在内，进一步显微手术切除的整体发生率为9.6%(范围6.5-12.6%，I2 = 50.63%， p异质性= 0.01,p <0.001;图3,a，中间部分)。在不包括既往手术患者的系列中，进一步显微手术切除的总体发生率为3.3%(范围1.7-4.9%，I2 = 18.37%， p异质性= 0.29,p <0.001;图3,a，下半部分)。
进一步补救性SRS治疗
在所有系列中，SRS的总体补救率为1.0%(范围0.5-1.4%，I2 = 0%， p异质性= 0.16,p = 0.941;图3,c，上半部分)。包括既往手术患者在内的系列患者进一步补救性SRS的总体率为2.6% (I2 = 41.68%， p异质性= 0.18;图3,c，中间部分)。在不包括既往手术患者的系列中，进一步补救性SRS的总体率为1.0%(范围0.3-1.7%，I2 = 0%， p异质性 = 0.83, p = 0.004;图3,c，下半部分)。
颅神经毒性与听力保护
面瘫发生率为2.3%(范围1.2 - 3.4%，I2 = 54.47%， p异质性= 0.003,p <0.001;图4 a，上半部分)。包括既往手术患者在内的系列患者新发面瘫总发生率为1.3%(范围0.3-2.3%，I2 = 28.00%， p异质性= 0.16,p = 0.01;图4,a，中间部分)。不包括既往手术患者的面瘫总发生率为3.4%(范围2.2-4.6%，I2 = 0%， p异质性= 0.52,p <0.001;图4,a，下半部)。所有系列患者的整体听力保留率为37.9%(范围21.6 ~ 54.3%，I2 = 95.96%， p异质性<0.001, p<0.001;图4 b，上半部分)。包括既往手术患者在内的患者的整体听力保留率为34.2%(范围24.3-44.1%，I 2 = 61.5%， p异质性= 0.01,p <0.001;图4,b，中间部分)。不包括既往手术患者的听力保留率为40.4% (7.0-73.9%，I 2 = 98.39%， p异质性<0.001, p = 0.06;图4,b，下半部分)。
表2、3和4总结了结果。
表2剂量、靶体积、局部控制和进一步手术、分流术和/或SRS干预。
表3临床结果(恶化或新的相关功能障碍)
表4总体结局(总结):肿瘤控制、进一步干预和颅神经
讨论
我们的系统综述表明，单次分割SRS作为初始主要的治疗方式或针对术后残留/复发肿瘤，可用于最大直径≥2.5 cm和/或Koos IV级的VS的治疗。然而，我们承认在不同的研究中Koos IV级肿瘤的定义存在显著差异，并且少数(19项研究中的6项)已发表的文献是针对先期治疗的。在所有系列与未手术的系列中，肿瘤控制(稳定和体积减小)和肿瘤缩小的总体概率分别为89%对比93.7%和57%对64%。
本荟萃分析中包括的几个系列确定了与局部失效相关的个别参数。Hasegawa等更具体地指出，小脑脚中部受压≥9.8 mm、年龄≤48岁的患者是肿瘤控制率低的高危人群。当边缘剂量大于12 Gy时，肿瘤控制率也高于小于12 Gy的，而且体积较小的患者，肿瘤控制率较高[a high-risk group for lower tumor control included patients with middle cerebellar peduncle compression of ≥ 9.8 mm and ≤ 48 years of age. Tumor control was also higher when prescribing a marginal dose of greater than 12 Gy as compared with less than 12 Gy and for those smaller volumes ]。既往接受过显微手术、肿瘤体积大于10ml、Koos分级IV级、肿瘤体积大于15ml的以及SRS治疗前残留病变出现进展的也是导致局部控制率较低的因素。这些发现为表5总结的ISRS建议提供了依据。
与没有手术史的系列相比，所有系列的显微外科手术切除术、分流术和额外SRS治疗的发生率分别为9.6%对比3.3%、4.7%对比6.4%以及1%对比0.9%。与未手术组相比，在所有组中面瘫率和听力保留率分别为2.3%对比3.4%以及37.9%对比40.4%。保留面神经功能与较小的肿瘤体积(小于10 mL)和较低的边缘剂量(≤13 Gy)相关。面神经功能恶化与处方剂量≥13 Gy和早期TTE（一过性肿瘤肿胀）有关。
[在过去15年文献中已经报道了耳蜗/耳蜗后受照剂量（平均剂量/点剂量）小于4 Gy，以及 SRS治疗VS后听力保留的总体背景下]，治疗前听力水平良好(Gardner Robertson 1级)、年龄较小、耳蜗/小舌接受剂量小于4 Gy的患者的听力保留率较高。在几项综述的研究中，相比实质性VS,有囊性成分的VS颅神经并发症发生率较高。三叉神经病变的发生率罕见，且通常是一过性的。
尽管该主题的数据有限，对与先前照射过的大的部分囊性VSs有关的特殊实体，值得作进一步分析，这些VSs可能会因液体动力囊肿扩大而出现症状性肿块占位效应，而实体部分没有明确的肿瘤生长。在这些患者中，在没有肿瘤生长的情况下，无需进一步切除已经治疗过的肿瘤细胞，而进行囊肿开窗/引流的显微外科探查是一个有价值的选择。在没有计划次全切除实质性，不生长部分的情况下，这样的手术选择可以更安全，并发症发生率较低（Such surgical option could reveal much safer and with less morbidity, in the absence of planned subtotal resection of the solid, non-growing part.）。
在本综述中，在没有手术的情况下，采用先期SRS治疗的大VSs的总体分流术需求为6.4%，远高于较小肿瘤的。先前的研究表明，SRS治疗后中位时间为15.5个月(1.8-37.8个月)，需要进行分流术。因此，放射外科治疗后脑积水可能与放射外科治疗后肿瘤体积的暂时改变同时发生，因此需要仔细进行持续的临床和影像学随访。其他作者建议在随访过程中应仔细观察大的肿瘤尺寸、环形强化模式和脑脊液蛋白水平高的情况。因此，及时使用可调控/可调节的磁共振兼容脑室-腹膜分流术可能会防止由于颅内压升高和神经功能突然下降的风险而导致的破坏性后果（using programmable/adjustable MR-compatible ventriculo-peritoneal shunts in time might prevent devastating consequences due to increased intracranial pressure and a risk of sudden neurological decline.）。
在本荟萃分析的1723例病例中，观察到4例肿瘤相关死亡。2例继发于恶性转化，占样本的0.12%。这种低风险与文献一致，包括最近的荟萃分析。另外两例死亡与SRS治疗后78个月复发的难治性VS有关，第二例死亡与肿瘤相关的蛛网膜下腔出血有关。
此外，TTE的报告不一致，应该通过对同一主题的进一步研究来更好地详细说明。在某些情况下，这种TTE可能伴有急性和亚急性辐射效应，这在绝大多数情况下是一过性的。
关于分割照射，目前关于在大VS中使用大分割SRS治疗的数据有限。然而，有6项非随机试验比较了单次分割SRS和分割立体定向放疗(FSRT)。两种技术在5年肿瘤控制率方面还没有明显的差异，因此无法给出任何确切的建议。最近的一项系统综述比较了SRS与FSRT对VSs肿瘤控制的影响。作者认为，两种治疗方案的无进展生存率均为92% - 100%，而接受SRS治疗的患者面部和三叉神经恶化的风险较低。人们也认识到，目前缺乏高质量的研究来比较VSs患者的放射治疗选择。考虑到分割立体定向放疗作为标准治疗的既定做法，以及其他控制率良好的良性肿瘤的经验，我们仍然支持对大VS进行分割立体定向放疗。然而，特别是在澄清单次分割SRS是否功能结局更好的背景下有必要进行一项随机或前瞻性对照试验，比较单次分割SRS和FSRT在VS中的作用。
本荟萃分析的主要局限性是无法可靠地区分先期和补救性队列的结果，这增加了分析的复杂性。我们承认，那些纳入既往手术患者的研究也包括了术前SRS治疗的病例，这可能会导致额外的偏倚。对大肿瘤的定义也极不一致。特别是对于那些术后残留或复发的患者。有限数目的系列研究包括“分期-体积（staged-volume” SRS ）”SRS策略，这可能也影响了局部控制。囊性肿瘤也是如此，在局部控制方面影响整体结果，在某些系列中，在纳入病例中囊性肿瘤所占比例高达58%。尽管现在公认囊性肿瘤比实性肿瘤对SRS治疗的反应更好，然而，尚未在单独的系列中单独报道囊性肿瘤的结果。此外，随访时间也缺乏一致性，长期随访甚至短期随访都因研究的不同而存在差异。肿瘤直径的报道不一致。也缺乏报告的精算结果，这与研究中报告的粗算比率不同。关于进一步的神经外科干预，也有几个不同的细微差别，被认为是不良事件，不算作治疗失败。特别是，脑积水的手术治疗是多种多样的，包括脑室-腹膜分流术、脑室造瘘术、放置Ommaya或进一步的囊肿穿刺，进一步SRS和其他手术干预，以及进一步手术干预的时机也非常不同。
推荐
对于最大直径≥2.5 cm的VSs和/或归类为Koos IV级的患者，SRS的理想候选人是那些没有症状性肿块占位效应，没有致残性症状，SRS治疗前听力正常，合并症使切除术风险较大或希望避免切除术的患者(C类证据)。
根据分析的数据，我们得出结论，当处方的边缘剂量在11 - 13 Gy之间时，局部肿瘤控制是最佳的(C级证据)。较低的肿瘤控制率与既往手术切除、体积超过10ml、大的Koos IV级、SRS治疗前残留VS进展的和小脑脚中部受压相关(C级证据)。
当肿瘤体积小于10 mL，非囊性VS和边缘剂量低于13 Gy时，观察到较好的面神经保存(C级证据)。较好的听力保存率与较年轻的患者(年龄小于60岁)、较好的初始听力水平(Gardner-Robertson 1级)和低于4Gy的耳蜗受照剂量相关(C级证据)。
表5总结了ISRS的建议。
表5概要和推荐。
概要（C级证据） | |
肿瘤控制 | |
较低 | 既往的切除术 体积超过10毫升 大型Koos IV级 SRS治疗前残留VS进展的 小脑脚中部受压 |
较高 | 边缘剂量至少12Gy 较小的体积 |
面神经保留（较好） | 体积小于10ml 非囊性 VS 边缘剂量低于13Gy |
听力保留（较好） | 年龄<60岁 治疗时Gardner-Robertson1级听力 耳蜗受照剂量小于4Gy |
推荐 理想候选人:患者 •没有致残症状 •听力正常; •有合并症，使手术风险较大 •那些希望避免切除术的， •没有症状性肿块占位效应 处方边缘剂量:11至13Gy | |
结论
尽管大的前庭神经鞘瘤（VS）被认为是显微外科手术切除的经典指征，但在某些患者中，单次分割SRS可能是有用的(C级证据)。通过对未做过手术与做过手术的患者进行数据分析，观察到较高的肿瘤控制率、较大的肿瘤缩小率、较低的进一步干预率(显微手术切除、分流术、SRS)、较高的“从新（de novo）”面瘫率(尽管总体较低)和较高的听力保留率(C类证据)。
