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心力衰竭(HF)是全世界发病率和死亡率的主要原因。RNA结合蛋白被认为是心脏病的调节因子;DDX5(dead-box helicase 5)是许多RNA过程的主要调节因子，尽管其在心脏生理学中的功能尚不清楚。
2024年7月26日，上海交通大学张瑞岩、闫小响、同济大学高崚共同通讯在Circulation（IF=35.5）在线发表题为“RNA Helicase DDX5 Maintains Cardiac Function by Regulating CamkIIδ Alternative Splicing”的研究论文，该研究发现RNA解旋酶DDX5通过调节CamkIIδ选择性剪接维持心脏功能。研究人员筛选了小鼠心衰和人类扩张型心肌病样本的转录组数据库，发现DDX5在两者中均显著下调。心肌细胞特异性缺失Ddx5导致心力衰竭，心功能降低，心腔增大，纤维化增加。DDX5过表达可改善横主动脉缩窄引起的心衰小鼠的心功能，并保护其免受不良心脏重构。此外，蛋白质组学发现DDX5参与心肌细胞的RNA剪接。DDX5调节Ca2+/钙调素依赖性蛋白激酶i δ (CamkIIδ)的异常剪接，从而阻止CamkIIδA的产生，CamkIIδA通过Cacna1c的丝氨酸残基磷酸化l型钙通道，导致Ca2+稳态受损。与此一致，在Ddx5耗尽的心肌细胞中，细胞内Ca2+瞬态增加，肌浆网Ca2+含量增加。利用腺相关病毒血清型9敲除CaMKIIδA可部分挽救Ddx5基因敲除小鼠的心功能障碍和心衰。这些发现揭示了DDX5通过调节心肌细胞的选择性剪接在维持钙稳态和心功能方面的作用，确定了DDX5作为心衰治疗干预的潜在靶点。心肌细胞内钙(Ca2+)稳态失调在HF的发展中是至关重要的，因为同步的心肌细胞收缩依赖于协调的兴奋-收缩耦合。Ca2+循环的振幅和动力学受激酶和磷酸酶参与兴奋-收缩偶联的关键Ca2+转运蛋白的磷酸化和去磷酸化调节。CaMKII (Ca2+/钙调素依赖性蛋白激酶II)是一种响应细胞内Ca2+浓度变化的激酶，在病理过程中起核心作用，如Ca2+处理缺陷、心脏重塑、细胞凋亡和心脏纤维化。RNA结合蛋白(RNA binding protein, RBPs)含有RNA结合结构域，使其能够与RNA分子结合，并在RNA剪接、核输出、翻译和降解等不同的RNA代谢过程中发挥关键作用。新出现的证据表明RBPs是心脏病的调节因子，RBPs的结构和功能异常在HF的进展中起着重要作用。例如，RBM20 (RNA结合基序蛋白20)，SRSF3(丝氨酸/精氨酸丰富剪接因子3)，或HNRNPU(异质核核糖核蛋白U)的耗竭可导致扩张型心肌病(DCM)的发展。DDX (DEAD-box)家族是最大的RNA解旋酶家族，所有成员都具有高度保守的Asp-Glu-Ala-Asp (DEAD)结构域，以依赖ATP的方式重组RNA和RNA-蛋白复合物作为DDX家族的一员，DDX5最初被发现用于解开RNA二级结构，后来被报道在RNA加工的许多方面起作用，如RNA剪接、RNA稳定性、rRNA生物发生和RNA转录等。DDX5在维持精原细胞，保护肌肉细胞增殖和血管重塑和抑制细胞重编程等方面发挥重要作用。在人类疾病中，DDX5在大多数肿瘤中显著上调，并广泛参与肿瘤的发生、侵袭、增殖、分化和转移。然而，DDX5在心脏中的功能尚未见报道。在该研究中，作者发现小鼠心肌细胞中Ddx5的缺失导致HF，并伴有心功能的进行性损害。在机制上，DDX5通过结合下游靶基因CamkIIδ的pre-mRNA 并抑制异常CamkIIδA转录本的产生，从而调节下游靶基因CamkIIδ的选择性剪接，从而维持心肌细胞中的钙稳态。通过注射腺相关病毒血清型9 (AAV9)特异性敲除CamkIIδA的表达，可以挽救Ddx5基因敲除(KO)小鼠的心脏功能障碍。此外，DDX5过表达可改善心功能，防止心功能重构。综上所述，DDX5在维持心肌细胞钙稳态中起着“看门人”的作用，恢复DDX5可能为治疗HF提供一种新的治疗方法。
https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.123.064774![]()
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