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日前，国际顶级期刊《英国医学杂志》（BMJ）发表了中山大学附属第一医院李延兵教授团队牵头完成的重磅成果——伴显著高血糖的新诊断2型糖尿病患者的强化—简化治疗策略：多中心随机开放标签研究，为该领域提供了高质量的临床研究证据。
本报特邀李延兵教授团队，就研究背景、设计思路、主要结果、研究展望等进行深度解读，并将创新背后的故事娓娓道来，以期为临床医学研究者启迪新思。
据国际糖尿病联盟估算，目前全球糖尿病患病人数为5.37亿。在中国，2型糖尿病的发病率更是不断攀升。持续的高血糖暴露是糖尿病慢性并发症的主要风险因素之一。大量研究证据提示，高血糖暴露的风险效应可以持续数十年，即所谓的“代谢记忆效应”。
近期发表的对英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）队列长达24年的随访研究显示，早期强化血糖控制能显著降低大小血管并发症的发生率以及全因死亡风险。
而2型糖尿病常规治疗方式，是随血糖升高逐步增加治疗强度和复杂性的升阶治疗模式。这一模式存在滞后、难以依从的弊端，因此尽管2型糖尿病治疗手段推陈出新，但无论中外，整体患者的血糖控制水平仍不尽如人意，β细胞的持续衰退和并发症进展也难以避免。
相当一部分2型糖尿病患者的血糖水平在诊断时即显著升高，如何对这些患者进行长期优化管理，可谓是一项巨大的挑战。美国糖尿病学会（ADA）指南推荐，糖化血红蛋白（HbA1c）达到8.5%及以上时应采用药物联合治疗，达10%及以上则需要使用胰岛素治疗。但由于缺乏临床证据，具体治疗路径尚不明确，后期能否实现方案简化亦不清楚。
李延兵教授团队在2型糖尿病的早期短期强化胰岛素治疗（SIIT）领域已开展研究20余年，前期研究证实SIIT能够迅速缓解高血糖毒性、显著改善胰岛功能和胰岛素敏感性，50%左右的患者可获得1年甚至以上的糖尿病缓解。然而，SIIT治疗效应的维持需患者长期坚持良好生活方式管理，且缓解率随时间递减。
基于这些基础，团队提出并验证了一种“强化—简化”策略，即首先通过SIIT解除高糖毒性、诱导病情缓解，随后以简便易行的口服药方案来维持疗效，达到优化血糖控制、简化治疗方案的目的。
2024年10月15日，BMJ发表了李延兵教授团队牵头完成的重磅成果——伴显著高血糖的新诊断2型糖尿病患者的强化—简化治疗策略：多中心随机开放标签研究（Intense simplified strategy for newly diagnosed type 2 diabetes in patients with severe hyperglycaemia: multicentre, open label, randomised trial），为该领域提供了高质量的临床研究证据。
该研究由中山大学附属第一医院李延兵教授、刘烈华副主任医师牵头组织，联合中国人民解放军总医院母义明教授、吕朝晖教授团队，中山大学附属第七医院李芳萍教授团队，广东省中医院范冠杰教授团队，广东省人民医院邝建教授团队，南京市第一医院马建华教授团队，东莞市人民医院张秀薇教授团队，祈福医院季兵教授团队，惠州市中心医院李枢教授团队，番禺中心医院杜映红教授团队，南方医科大学南方医院薛耀明教授团队，北京大学人民医院高蕾莉教授团队，上海市第十人民医院曲伸教授团队，上海长征医院石勇铨教授团队，中山大学附属孙逸仙纪念医院严励教授团队，以及Metabolic Institute of America 的Yehuda Handelsman教授等十余家单位同仁共同完成。
本研究历时四年余，是一项在中国15家医院中进行的开放标签、多中心、随机对照研究。受试者入选标准为年龄20～70岁的新诊断2型糖尿病患者，所有患者均需要符合HbA1c≥8.5%的高血糖标准。
在完成评估后，患者均先接受2～3周SIIT，以血糖正常化（空腹或餐前血糖＜6.1 mmol/L，餐后2 h血糖＜8.0 mmol/L）为目标，以确保充分解除高血糖毒性；随后按照1:1:1:1的比例被随机分配到4种不同的维持治疗组，干预随访48周：
利格列汀联合二甲双胍组（LIN+MET）：利格列汀5 mg/d联合二甲双胍1000 mg/d;
利格列汀组：单用利格列汀5 mg/d;
二甲双胍组：单用二甲双胍1000 mg/d;
对照组：仅进行生活方式干预，不使用降糖药物。
研究设计及主要结果
序贯治疗48周时达到HbA1c<7.0%的患者比例在各组之间的差异。
包括以下多项指标，以全面评估糖代谢稳态改善
血糖水平：序贯治疗后48周时达成HbA1c<6.5%的患者比例、空腹血糖和餐后2 h血糖的变化；
β细胞功能和胰岛素敏感性：通过胰岛素分泌敏感指数-2（ISSI-2）及稳态模型评估的胰岛β细胞功能指数（HOMA-β）评估β细胞功能，通过稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和胰岛素敏感性（Matsuda）指数衡量胰岛素敏感性；
不良事件：低血糖等不良事件的发生率，以评估安全性。
本研究共纳入412例新确诊的2型糖尿病患者。患者平均年龄为46.8岁，体质指数（BMI）达25.8 kg/m²，基线平均HbA1c为11.0%±1.9%，平均基线空腹血糖高达11.4 mmol/L，餐后2 h血糖高达20.5 mmol/L。76%的患者伴有高血糖消耗症状。
在“强化”治疗阶段，经SIIT后，患者平均空腹血糖降至5.9 mmol/L，餐后血糖降至13.8 mmol/L。
在经过48周的治疗后，LIN＋MET组的HbA1c＜7.0% 达成率最高，达80%，与对照组（60%）相比优势显著（P=0.003）。LIN组和MET组的达成率分别为72%和73%。
在HbA1c＜6.5%的达成率方面，LIN+MET 组、LIN组和MET组分别为70%、68%、68%，相较于对照组（48%）均有显著优势（P=0.005）。
LIN+MET组治疗后HbA1c平均下降4.8%，降至6.2%，显著低于其他组别（LIN组、MET组、对照组分别为6.5%、6.4%和6.7%，P=0.004）。
在空腹血糖和餐后2 h血糖方面，LIN+MET组同样呈现出最为显著的降低，至随访结束时，空腹血糖平均降至6.0 mmol/L，显著低于其他组别，且在整个治疗期间保持稳定。
与其他治疗组相比，LIN+MET组ISSI-2在整个观察期间维持得更好，显著优于对照组。3个药物干预组的HOMA-β水平同样显著优于对照组，这表明新治疗策略在维持强化期治疗获益以及改善β细胞功能方面具有显著优势。
SIIT期间，各组均未出现严重低血糖情况。在简化药物治疗阶段，消化道不良反应主要发生在MET组和LIN+MET组，但多数患者耐受性良好，药物退出率低于5%。
在本研究近1年的观察期内，“强化—简化”策略在伴有显著高血糖的新诊断2型糖尿病患者中，展现出了良好的血糖控制效果以及对β细胞功能的维持和保护能力，呈现出独特的临床优势与广阔的应用前景。今后，其验证和推广，还需要完成大量的工作。
首先，需要进一步阐释该策略的长期效应及其卫生经济学效益。尽管本研究结果令人鼓舞，但2型糖尿病的管理是一个长期过程。新治疗策略疗效的可持续性以及对并发症的影响，均需要更长时间的随访数据予以支撑。对新治疗策略进行卫生经济学层面的成本效益评估，将有助于公共卫生和卫生行政部门制定卫生决策。这些均需要长期而大量的工作。
其次，优化“强化—简化”策略的组成模块将是重要的研究方向。本研究已证实“先强化、后简化”治疗思路的可行性。未来，探索不同的初始强化治疗方式（如多次胰岛素注射、基于基础胰岛素的门诊方案）是否同样可行，并评估更便捷的药物组合（如复合剂型）以及具有并发症获益的药物组合，将赋予“强化—简化”治疗模式更丰富的内涵。
最后，不同人群的适应性也是未来的研究方向。本研究主要在中国开展，未来在不同种族和文化背景下对其结果进行验证，不仅有助于促使新治疗策略惠及更广泛的人群，也有助于我们更深刻地理解新治疗模式的意义。
2型糖尿病曾经被认为是一种进展性的疾病，不论采取何种治疗手段，都不能阻止β细胞持续恶化。常规的升阶治疗模式即在这一思想的指导下产生：随着血糖水平的升高，治疗方案也需要逐渐趋于更强、更复杂，直至使用多次胰岛素注射或胰岛素泵。然而，这一策略固有的滞后性和被动性弊端始终难以克服，并发症的风险仍挥之不去。
随着对2型糖尿病的认识逐渐加深，学者们现已意识到在疾病早期，2型糖尿病以及β细胞功能异常有相当大的可逆性，饮食减重、手术、SIIT等策略均已分别在不同的糖尿病人群中证实可以诱导病情缓解。然而，在实践中，升阶治疗的模式仍然没有得到根本的改变，2型糖尿病患者的管理路径仍有待重塑。
本研究团队早在25年前即开始尝试采用SIIT在显著高血糖的2型糖尿病患者中实施诱导缓解。多年来的研究确认了SIIT独特的逆转作用，并建立了标准治疗方案（Diabetes Care, 2004, 27(11):2597-2602; Lancet, 2008, 371(9626): 1753-1760）。
后续对临床机制和预测标志物的研究还表明，充分纠正高血糖毒性作用是良好应答的前提条件。这一结论与近年来基础研究所发现的高血糖等代谢压力可造成β细胞去分化和功能顿抑，解除代谢压力后β细胞可恢复正常表型的现象相契合。
这说明，在显著高血糖的新诊断患者中，β细胞可复性的主要矛盾是迅速而持续的血糖正常化，这与减重和手术逆转治疗的目标人群——显著肥胖、轻度高血糖患者——有很大的区别。
在我国，诊断伊始出现显著高血糖而不伴严重肥胖的2型糖尿病患者众多，这一治疗手段也因之被我国指南采纳成为显著高血糖患者的标准强化治疗手段之一。
然而，在长期随访中，由于长期坚持生活方式干预的艰巨性以及增龄等不可干预的因素，维持强化治疗后获益成为重大挑战。此外，高血糖本身会持续对β细胞造成损伤。在动物和细胞实验中，稍高于正常范围的轻度高血糖即可造成内质网应激、导致β细胞表型改变甚至引起β细胞去分化，降低功能性β细胞数；后者又将加重血糖升高，引起恶性循环。临床实践中，往往见到一次或多次的打击下，血糖稳态最终无法维持，如患者未加重视，持续的高血糖暴露将极大削弱早期强化治疗干预的获益。
2型糖尿病管理的终极目标是减少并发症，确保患者不因疾病损失正常的生命长度和生命质量，其必由之路是长期优化的血糖控制。在显著高血糖的新诊断2型糖尿病患者中，利用β细胞早期的可复性消除高血糖毒性是千里之行的第一步。但是漫长的管理过程中，还需要一个经济、可行、有效的可持续干预手段。
在对糖尿病认识不断进展、药物治疗和监测管理手段不断革新的今天，临床欠缺的不是具体的工具，而是管理理念的转变。具体而言，应当将治疗理念从被动跟随血糖恶化转变为主动影响，充分重视β细胞功能保护以及疾病的可逆性。
基于这些思考，强化和后续简化管理相结合的策略应运而生。在开展本研究前，课题组还进行了一项小样本的先导研究，旨在探索SIIT后短期序贯采用不增加β细胞负担的口服降糖药的疗效。结果发现，SIIT后采用二甲双胍联合吡格列酮治疗3个月，可持续改善患者的血糖控制和β细胞功能，维持SIIT后的获益[中华糖尿病杂志,2020,12(9):696-701]。这一结果，也成为本研究全面展开对治疗策略讨论的契机。
由此可见，本研究是在以往大量临床研究和循证医学基础上开展的，旨在解决关键临床问题的探索性研究，是对升阶治疗模式弊端的改进与创新。尽管本研究持续的时间为1年左右，但取得的成果令人鼓舞：显著高血糖的2型糖尿病患者血糖控制率远高于普通糖尿病患者，降糖疗效远超于采用相同方案的常规治疗。这说明，“强化—简化”的新治疗策略在持续改善血糖和降低并发症风险方面具有巨大的潜力，值得期待！
此外，不应将“强化—简化”的治疗理念狭隘地理解为一成不变的具体治疗方案。强化治疗模块的核心设计是进行充分的高糖毒性清除，以尽可能获得病情逆转，为后续管理带来便利；简化模块的方案制定，则着眼于兼顾有效性和可持续性。
因此，“因地制宜”的灵活调整是完全合理的——在门诊场景中，可以通过一日多次注射胰岛素甚至基础胰岛素联合口服降糖药达到强化治疗的目的，不过这对门诊场景医疗资源的可及性以及医患沟通渠道的通畅性提出了更高的要求；简化模块则可以针对便利性（单药或FDC）、干预强度（联合治疗）、并发症风险考量以及个体发病机制等不同侧重点制定方案。
新治疗模式的长期推广应用，还必须将社会因素纳入考量。在卫生经济学和公共卫生领域充分挖掘新模式的社会经济效益，是形成新型公共卫生策略、指导糖尿病群体防治实践的先决条件。新模式的社区推广，也需要社区工作人员、疾病防控部门、物联网和卫生产业的共同配合。针对显著高血糖患者的规范化长期管理这一新兴领域的大门刚刚开启，而要构建血糖优化管理之路还需要来自不同领域的卫生工作者共同努力。
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