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13岁男童，以“发现巩膜发蓝，反复骨折13年”为主诉入院，数字X射线摄影（DR）检查示骨质疏松和脊柱左侧弯、后凸，其母亲、外祖母、曾外祖父、姨姥、表姨母、表姐有蓝巩膜及骨折史。
该患儿最可能的临床诊断是什么？如何确定治疗方案？
“诊疗提升”第4期特邀中南大学湘雅医院罗湘杭教授，针对第4期疑难病例诊治思路进行点评，并对相关诊疗知识进行补充、拓展，以飨读者。
本例患儿主要以幼年起病，反复外伤后骨折，伴有脊柱侧弯以及蓝巩膜为主要临床表现。家族有蓝巩膜伴多发骨折的家族遗传病史。
检验结果提示，血钙磷正常水平，碱性磷酸酶升高，骨转化生化指标升高，维生素D不足，甲状旁腺激素（PTH）正常范围；骨X线片提示全身多部位骨质疏松，脊柱侧弯，部分锥体变形；骨密度检查结果提示全身骨密度Z值﹣2.2。
初步诊断考虑成骨不全症Ⅰ型；基因检测结果提示可以确诊，致病基因为COL1A1。
治疗上予以补钙、补充维生素D以及地舒单抗和双膦酸盐治疗。
患儿基因检测结果
目前被用于儿童成骨不全症的药物有双膦酸盐类及地舒单抗。PTH类似物特立帕肽虽然可以促进骨形成，但该药尚无用于儿童的安全性资料，不推荐使用。
双膦酸盐是目前广泛应用于儿童成骨不全症治疗的药物。同时，有研究表明，在密切监测血钙的前提下，地舒单抗也可谨慎地用于成骨不全症的治疗。
但需要注意的是，双膦酸盐与地舒单抗均为骨吸收抑制剂，目前尚无研究或指南推荐双药联用。因此，对该病例中患儿予以地舒单抗及双膦酸盐联合治疗的决策，值得进一步商榷。
鉴于双膦酸盐在治疗前2～4年疗效最明显，建议患者至少治疗两年，后续治疗计划取决于骨折次数、骨痛和骨密度的改变情况。
当前已有研究报道使用地舒单抗2年的随访情况，结果显示，患者血钙轻度降低，但未观察到骨折次数增加、骨痛加剧和感染等不良事件发生。总之，关于患儿接受地舒单抗治疗的长期疗效和安全性还需要进一步观察和随访。
成骨不全症又名脆骨病，是最常见的单基因遗传性骨病，以骨量低下、骨骼脆性增加和反复骨折为主要特征，由重要的骨基质蛋白Ⅰ型胶原编码基因及其代谢相关基因突变所致。
自幼起病的轻微外力下反复骨折、进行性骨骼畸形、不同程度的活动受限；骨骼外表现可以有蓝巩膜、牙本质发育不全、听力下降、韧带松弛、心脏瓣膜病变等。
主要包括：全身多部位骨质稀疏；颅板薄，囟门和颅缝宽，枕骨缝间骨，颅底扁平；椎体变形，多椎体压缩性骨折，脊柱侧凸或后凸畸形；胸廓扭曲、变形，甚至塌陷；四肢长骨纤细、皮质菲薄，骨髓腔相对较大，干骺端增宽，多发长骨骨折，长骨弯曲畸形等。
成骨不全症可分成Ⅰ型至Ⅳ型：
Ⅰ型病情最轻、最常见；
Ⅱ型最重，通常发生围生期致死；
Ⅲ型是存活者中最严重的类型，常常身材矮小，呈进行性骨骼畸形；
Ⅳ型严重度介于Ⅰ型与Ⅲ型之间。
成骨不全症临床诊断主要依据疾病的临床表现和影像学特点。骨代谢生化指标、骨骼X线及骨密度等检查，可评估疾病的严重程度，并帮助鉴别诊断。基因诊断对于明确病因、做好遗传咨询和优生优育具有积极意义。
目前尚无针对成骨不全症致病基因突变的有效治疗方法，现有治疗仅为对症治疗，旨在增加患者骨密度、降低骨折率、改善骨畸形、提高生活质量。
儿童成骨不全症患者，如存在椎体压缩性骨折，或10岁前发生过2次以上长骨骨折，抑或18岁前发生过3次以上长骨骨折，建议予以药物治疗。
适量的钙剂与维生素D有助于提供骨骼所需营养，可作为儿童成骨不全症的基础治疗。
地舒单抗是一种全人源化的IgG2类单克隆抗体，通过高特异性和高亲和力与破骨细胞分化因子（RANKL）结合，阻止RANKL与核因子-κB（NF-κB）受体活化因子结合，从而抑制破骨细胞骨吸收。
有研究表明，儿童成骨不全症患者接受地舒单抗治疗6个月及12个月后，其腰椎和股骨近端的骨密度提高；主要不良反应为血钙水平升高、关节和肌肉疼痛。
临床实践中，可在密切监测血钙等不良反应的情况下，谨慎使用地舒单抗治疗儿童成骨不全症。
成骨不全症的分子治疗策略包括自体骨髓干细胞基因改良后回输、反义寡核苷酸抑制技术、病毒介导的基因添加技术等，目前均处于研究阶段，尚未应用于临床治疗。
另外，发生不稳定骨折、骨折延迟愈合或不愈合，出现严重骨骼畸形、严重或反复关节内骨折造成创伤性关节炎，引起成骨不全症患者活动受限，明显影响生活质量的等情况时，需要行手术治疗和康复治疗。
总体来说，本病例资料较完整，诊疗思路较清晰，根据患儿自幼反复骨折病史、蓝巩膜、骨折家族病史、骨密度下降、骨骼影像学特点等，在排除多种遗传性及代谢骨骼疾病后，诊断考虑成骨不全症。基因检验结果提示应确诊为成骨不全症。治疗上予以补钙、补充维生素D以及地舒单抗和双膦酸盐治疗。
对于成骨不全症，目前尚无有效的根治方法。药物治疗的主要目标是增加骨密度、降低骨折风险。在儿童成骨不全症的药物治疗中，双膦酸盐目前仍是使用最广泛的药物，地舒单抗可在密切监测血钙的情况下谨慎使用，但尚不推荐两种药物联用，也无相关研究报道。该病例中选择地舒单抗及双膦酸盐联用的决策，值得进一步商榷。
在后续治疗随访中，需要关注患儿新发骨折、站立和行走、身高发育等情况，并定期复查患儿腰椎及股骨近端骨密度、血钙水平、维生素D水平以及骨代谢生化指标等。若患儿后期出现严重骨骼畸形或活动受限严重影响日常生活，可考虑手术治疗。
另外，新型单克隆抗体药物、细胞治疗及基因治疗也在进一步的研究中，部分药物已进入临床试验，期待未来有更多创新药物问世，为成骨不全症患者提供更加多样化的治疗选择，从而显著提升他们的生活质量与康复前景。
中南大学湘雅医院
教授、主任医师、博士生导师
中南大学湘雅医院内分泌科主任、内分泌研究中心主任
主攻方向：骨质疏松症、肥胖、糖尿病等内分泌代谢性疾病
国家杰出青年科学基金获得者，入选国家万人计划科技创新领军人才、国家百千万人才工程
中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会委员
湖南省医学会内分泌学专委会副主委
湖南省健康管理学会老年代谢病专委会主委
主持国家自然科学基金重点项目、重点国际合作项目等国家级项目10余项。
在Nat Med、 Cell Metab、J Clin Invest、J Exp Med等发表SCI通讯作者论文40余篇，主编、副主编专著5部
获国家科技进步奖二等奖、湖南省自然科学一等奖，国之名医·青年新锐奖、中国青年科技奖、中青年科技创新领军人才等
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