导读：
2024年5月5日，苏州大学放射医学与防护学院李明副教授和苏州大学第二附属医院放射肿瘤科田野教授团队在Gut Microbes（IF2023=12.2）期刊上发表了题为“Microbiota-derived I3A protects the intestine against radiation injury by activating AhR/IL-10/Wnt signaling and enhancing the abundance of probiotics”的研究论文。该研究发现口服吲哚-3-甲醛（I3A）减轻了由辐射引起的肠道损伤和肠道干细胞的丢失，增加了益生菌丰度，改善了小鼠模型的肠道损伤。
01研究背景
放射性肠病(RIE)是由癌症放射治疗过程中由辐射引起的一系列肠道损伤和肠道干细胞丢失的疾病，不仅限制了辐射剂量和治疗效果，而且严重影响患者的生活质量。目前，RIE的临床干预包括药物治疗、益生菌治疗和外科手术。然而，这些方法并没有产生令人满意的结果。吲哚-3-甲醛（I3A）被认为是芳烃受体(AhR)的配体，是一种配体激活的转录因子，现已被证明与免疫调节、维持肠道屏障稳态、微生物共生等有关。最近的研究发现，I3A促进造血干细胞以改善辐射（IR）诱导的造血损伤。然而，I3A是否能在RIE小鼠模型中发挥肠道辐射保护作用尚不清楚，因此作者展开了探究。
02结果
首先，为筛选最有效的吲哚类化合物，作者在小鼠肠道类器官水平上对几种常见吲哚类化合物进行了检测。与其他代谢物相比，I3A在改善了类器官出芽率、类器官破坏率和类器官表面积上具有最强的效果，且100μM I3A的辐射防护作用最大，表明了在细胞层面上，I3A可以减轻辐射对肠道的损伤（Fig.1）。
Fig.1 I3A保护肠隐窝类器官和HIEC-6细胞免受辐射损伤
接下来，为了确定在动物水平上I3A对辐照后肠病的作用，作者使用在全腹部照射处理小鼠，发现相较于对照组，给药了I3A的动物存活率显著提高，且有效的改善了临床评分，减轻了肠道结构损伤，维持了肠道正常屏障，该结果表明I3A在体内可以减轻辐射引起的胃肠道损伤（Fig.2）。
Fig.2 口服I3A可改善全腹部照射相关肠损伤
紧接着，为了进一步评估I3A对肠道功能的保护，作者评估了隐窝上皮细胞的增殖分化能力和肠道屏障功能，发现I3A处理后有效保留了小肠隐窝-绒毛结构的正常结构，刺激肠道干细胞增殖、分化为潘氏细胞和杯状细胞，维持了肠粘膜屏障的完整性（Fig.3）。
Fig.3 I3A促进隐窝细胞的增殖和分化，维持TAI后肠道屏障的完整性
随后，为了研究IR和肠道微生物群对I3A的影响，作者收集了SPF小鼠和无菌小鼠IR后的粪便进行测序和I3A含量检测，发现，SPF小鼠辐射后粪便I3A含量显著增加，而无菌小鼠无变化，表明IR诱导的I3A产生取决于肠道微生物群。同时，菌群测序结果显示I3A处理后肠道菌群结构发生显著改变，益生菌增多而有害菌减少，表明I3A可以改善肠道环境，促进益生菌繁殖（Fig.4）。
Fig.4 肠道微生物群来源的I3A改变辐照诱导的肠道细菌结构
随后，为了找出I3A 介导的放射防护的潜在机制，作者进行转录组学联合q-PCR检测，最终发现I3A处理显著提高了AhR和IL-10的表达水平，进一步细胞实验发现AhR抑制剂阻断了I3A对辐射细胞介导的放射保护，以上结果表明I3A对RIE的防护作用取决于AhR/IL-10信号传导（Fig.5）。
Fig.5 I3A的有益作用依赖于AhR/IL-10
接下来，为了明确AhR/IL-10对肠道保护的具体机制，作者分析了与肠上皮自我更新、稳态和修复密切相关的Wnt/β-catenin信号通路。动物和细胞的结果均显示与辐照小鼠相比，I3A处理的小鼠Wnt3和β-catenin阳性细胞显著增加且其激活依赖于IL-10。以上结果证实了I3A以AhR/IL-10/Wnt3/β-catenin通路依赖的方式促进了肠上皮细胞的损伤修复（Fig.6）。
Fig.6 I3A通过AhR/IL-10/Wnt3调控ISCs的增殖和分化
最后，为了确保I3A不会防止恶性肿瘤免受放疗杀伤，作者采用两种结肠癌细胞进行验证。结果显示，I3A处理的结肠癌细胞和结直肠癌类器官没有放射保护作用，同时在结直肠癌异种移植小鼠模型中发现IR组和IR+I3A组之间异位肿瘤的生长没有显著差异。这些结果表明，I3A在放疗期间对肿瘤没有保护作用（Fig.7）。
Fig.7 I3A不能保护恶性组织免受辐射伤害
03供稿者短评
在本项研究中，作者有力的证明了I3A可以有效改善化疗辐射后的肠道损伤，同时发现了其具体作用机制是增强益生菌丰度，激活AhR/IL-10/Wnt信号通路促进肠上皮细胞增殖。本研究为RIE背景下微生物衍生代谢物的功能和潜在保护机制提供了新的见解。
然而，本研究还存在一些局限性。其一，它只关注了一些常见的吲哚衍生物，忽略了对受肠道菌群影响的所有色氨酸代谢物的分析，因此应探索所有色氨酸代谢物对辐射诱导的肠道损伤的潜在影响；其二，本研究探究I3A介导放射防护的机制大部分是在细胞实验中验证，如果能在动物实验中验证，结果将更加具有说服力；其三，文章标题中的肠道菌群来源的I3A并未在文中验证具体是来源于那一类菌群。
文献来源
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC11086037/
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编辑：杨婷芳 排版：熊文杰 审核：程茌文
