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吡啶是广泛应用于药物、农用化学品、材料科学和催化剂设计中的重要结构单元，因其特殊的电子结构和多样的化学性质而受到研究人员的高度关注。在药物化学领域，含有 C3 氧取代基的吡啶结构由于其独特的生物和药理活性，成为了设计新药分子的重要目标。然而，吡啶核心的电子性质使得 C3 位的 C–H 羟基化反应面临极大的挑战，尤其在反应性和区域选择性方面更是困难重重。 近日，德克萨斯大学西南医学中心Qin Tian 团队开发了一种新颖的通过吡啶 N-氧化物的光化学价态异构化实现吡啶 C3 选择性羟基化的方法。该方法摒弃了传统金属催化剂，采用光化学反应条件，使得整个转化过程更为简便。由于反应条件温和且兼容多种功能团，该方法在药物合成及功能分子的修饰中表现出极高的应用潜力。 具体而言，研究中利用吡啶 N-氧化物作为中间体，通过光诱导电子转移的方式触发价态异构化反应，从而实现 C3 选择性羟基化。相比于传统的金属催化体系，该无金属的转化方法不仅操作简便，而且具有较高的官能团兼容性，能有效处理复杂底物。这一方法显著提高了吡啶 C–H 羟基化的区域选择性，并为后续的合成提供了更具实用性的羟基化产物。
为了验证该策略的广泛适用性，作者对多种含吡啶的药用相关分子进行了后期功能化，成功实现了复杂分子的选择性修饰。此外，生成的 3-吡啶醇衍生物可进一步修饰为多功能构建块，扩展了该方法在有机合成中的应用范围。 进一步的实验和理论研究揭示了光化学反应过程中电子转移的关键步骤，以及吡啶 N-氧化物在反应机理中的重要作用。这为理解羟基化反应的选择性控制提供了新的视角，并为未来设计类似反应提供了指导。该研究不仅为实现吡啶 C3 位的高效羟基化提供了一条新路径，也展示了该方法在药物合成中的广泛应用前景。未来，作者期待通过对该策略的进一步优化，使其成为合成含吡啶类药物分子的关键工具。参考资料：C3 Selective Hydroxylation of Pyridines via Photochemical Valence Isomerization of Pyridine N-Oxides. JACS, doi: 10.1021/jacs.4c10057![]()
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