新纪元启航：生物制品分段生产模式的实践探索与未来展望

最近，从国家药监局（简称NMPA）传来了令人振奋的消息，NMPA官网发布部署开展生物制品分段生产改革试点的消息。一时间，分段生产试点成为业界高度关注和热议的话题。当前在国家药品监督管理局长时间以来的实际监管中，说风险极大，要求国内生物制品的原液和制剂产地必须在同一场地，这样的监管方式既不符合国际惯例，也阻碍了生物制药行业的发展。笔者梳理了关于生物制品分阶段生产相关政策和实践探索若干问题，个人观点，不足之处，请提出您的意见，共享知识。

一、生物制品分段生产：政策支持与产业创新

(1)2019年《药品管理法》全面实施药品上市持有人制度。

2019年，我国《药品管理法》修订后推行了药品上市持有人制度，允许持有人自行生产或委托他人生产药品，以提高行业灵活性和效率，促进创新。但对治疗性生物制品，由于生产复杂和质量控制严格，通常不允许委托生产。

 (2)2019年《疫苗管理法》疫苗可以委托生产

2019年，我国《疫苗管理法》第二十二条明确规定，疫苗上市许可持有人应具备疫苗生产能力。如果持有人的疫苗生产能力不足以满足需求，且确需委托生产时，必须经过国务院药品监督管理部门的批准。这一规定为疫苗的委托生产提供了法律依据和规范，确保了疫苗质量的可控性，同时也适应了疫苗行业的发展需求。此外，《疫苗管理法》还明确了疫苗生产相关的主要原料、辅料和直接接触药品的包装材料供应商以及疫苗供应过程中储存、运输等相关主体依法承担相应环节的责任。这些规定有助于保障疫苗的全生命周期管理，确保疫苗的安全性和有效性。

 (3)2021年3月，苏州工业园区拟先行先试生物制品探索分段生产

2021年3月，苏州工业园区在生物制品分段生产领域取得进展，商务部提出新政策支持园区发展，包括探索分段生产。这一政策旨在确保生物制品的安全、有效和质量可控，同时推动园区在该领域的先行先试。这有助于优化生产流程、提升效率、降低成本，并加速新药上市。国家药监局支持这一探索，认为它有助于提高资源利用率和专业化生产能力，整合国际资源，引进先进技术。但同时，分段生产也面临质量和监管挑战，需要确保风险可控和全链条质量安全。苏州工业园区市场监管局将在上级指导下，推进理论研究和实践探索。

(4)2022年5月《中华人民共和国药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）》—分段生产政策的新探索

2022年5月9日，中国国家药品监督管理局（NMPA）发布了《药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）》，公开征求意见至6月9日。草案第六十九条提出，对有特殊要求的创新药或临床急需药品，经国务院药品监督管理部门批准，可实行分段生产。这一政策为生物制药行业带来新机遇，允许特定药品生产环节分解，由不同生产商负责，提高生产效率，提升产品质量，加速新药上市。

(5)2022年7月，《疫苗生产流通管理规定》—释放了疫苗可以分段多点委托的信号

2022年7月8日，国家药监局发布《疫苗生产流通管理规定》，规范疫苗生产和流通管理。规定要求疫苗上市许可持有人具备生产能力，委托生产需经国务院药品监管部门批准，受托方需具备疫苗生产资质。特定情况下可申请委托生产，范围应涵盖所有工序，特殊情况下可分阶段。同时，强化了持有人对疫苗安全性、有效性和质量可控性的主体责任，并要求依法开展生产、流通等环节管理。该规定为疫苗分段生产提供法律框架和操作指导，旨在确保疫苗质量和安全，提高生产效率，满足市场需求。

(6)2024年2月，上海药监局《生物制品分段生产调研问卷》

2024年2月，上海市药品监督管理局发布《生物制品分段生产调研问卷》，旨在调研本市内生物制品分段生产的可行性。该局已成立生物制品分段生产课题研究组，根据“五个中心”建设要求开展研究。前期调研发现个别企业有分段生产需求，为深入了解总体需求，现面向生物制药企业开展调查。

(7) 2024年3月份，上海药监局《关于对标改革持续打造药品监管领域一流营商环境的若干措施》

2024年3月，上海市药品监督管理局发布《关于对标改革打造药品监管领域一流营商环境的措施》，提出探索推进生物制品分段生产试点。该试点将针对成熟且临床急需的生物制品或创新生物药进行，旨在打破生产空间限制、降低成本，提高资源利用率和生产效率。上海药监局将研究制定分段生产质量监管方案，确保药品质量得到有效监督。此措施对创新药行业是重大利好，同时强调在推进试点时需加强监管，确保药品质量安全。

(8)2024年10月，国家药监局《生物制品分段生产试点工作方案》—标志着分段生产试点工作的正式启动

2024年10月18日，国家药监局正式审议通过《生物制品分段生产试点工作方案》，标志着分段生产试点工作的正式启动。围绕分段生产生物制品的审评审批、企业质量管理、上市后监管等环节，探索建立科学、高效的分段生产全过程管理工作制度，推动生物医药产业优化资源配置，有序融入全球医药创新链产业链供应链。国家药监局将加强统筹协调，在审评审批、检查、检验、上市后监管等方面加大对试点省份支持指导力度，全力推动试点工作开展。

二、分段生产在生物制品中的应用：可行性与风险控制

分段生产是一种将生物制品过程分解为多个独立单元的先进生产模式。与传统“车间制”相比，它通过分阶段生产提高效率、控制性和降低交叉污染风险。生产流程被划分为细胞/菌种制备、发酵/培养、纯化、制剂、包装等阶段，各阶段由不同场地或团队负责，实现跨地区、跨省甚至跨境的委托或协作生产。这种模式充分利用各地资源和优势，实现专业化分工和资源优化，提升生产效率和质量。

1、生物制品分段生产可能产生的风险

生物制品分段生产可能产生的风险包括：

1) 原液在冷链储存和运输过程中的质量控制风险，需建立严格的标准和管理制度；

2) 多场地管理风险，持有人难以全面把控产品质量安全，信息沟通不畅；

3) 跨区域监管协调风险，不同地区药品监管部门责任划分不明确，增加监管复杂性；

4) 持有人与受托生产企业之间权利义务责任划分不清，可能导致责任推诿；

5) 上市产品质量安全事件引发的损害赔偿纠纷风险，需明确责任主体，加强监管和质量控制。

2、分段生产的可行性分析

生物制品分段生产的可行性可以从以下几个方面进行分析：

（1）法规层面      

在法规层面，我国对于生物制品分段生产的政策环境正在逐步完善。目前，《药品管理法》等法律法规并未明确禁止分段生产，而《药品管理法实施条例（征求意见稿）》中提出了对有特殊要求的创新药、临床急需药品等分段生产的相关规定。近期NMPA审议通过了《生物制品分段生产试点工作方案》，该方案旨在探索部分创新、临床急需等生物制品的分阶段生产，以激发企业研发创新活力，促进药品研发生产专业化分工，提升供应保障能力。

（2）实践层面

我国生物制品分段生产目前尚处于探索阶段，没有明确的界定。实践中，已有一些基于不同原因的分段生产实例。例如，胰岛素类产品在过去由于其特殊的管理历史，虽然持有生物制品文号，但采用了类似于化学药品的管理模式，对其原料药发文号，允许原料药和制剂分开管理。此外，新冠疫情期间，为了保障疫苗供应，我国也采取了疫苗分段生产的模式，如北京生物制品研究所有限责任公司的新型冠状病毒灭活疫苗（Vero细胞）在北京、长春、成都和上海等地进行分包装，以扩大产能。

参考文献：       

国家药监局、江苏药监局、上海药监局、RDPAC研究报告等文献

作者简介：滴水司南，生物医药高级工程师，立足于生物医药行业质量管理工作，专注于生物医药产业。