彭建军教授:呋喹替尼联合TAS-102,有望为mCRC三线治疗提供新突破

学术   2024-07-31 19:37   湖南  
*仅供医学专业人士阅读参考

呋喹替尼联合TAS-102双药口服,有望为mCRC患者带来治疗新希望。


呋喹替尼是由中国自主研发的一种具有高度选择性的抗肿瘤血管生成抑制剂,其主要作用靶点是血管内皮生长因子受体(VEGFR)-1/2/3。凭借FRESCO、FRESCO-2研究结果,呋喹替尼先后获得国家药品监督管理局(NMPA)和美国食品药品监督管理局(FDA)的上市批准。近期,呋喹替尼也获得了欧洲药品管理局(EMA)上市批准,用于治疗经治的转移性结直肠癌(mCRC)。在今年的ASCO大会上,一项关于“探索呋喹替尼联合TAS-102(曲氟尿苷替匹嘧啶片)三线治疗mCRC的疗效和安全性的Ⅱ期单臂多中心临床研究(摘要号:3536)[1]”备受瞩目。该研究创新性地将两种用于mCRC三线标准治疗治疗的口服药物呋喹替尼和TAS-102联合使用,旨在进一步提升mCRC的三线治疗获益。医学界肿瘤频道特邀牵头开展这项研究的研究者——中山大学附属第一医院彭建军教授,对这项重要研究进行深入解读。


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呋喹替尼联合TAS-102:mCRC治疗新探索


针对目前mCRC的治疗现状及面临的挑战,彭建军教授表示:“结直肠癌作为我国高发的肿瘤类型之一,其发病率持续上升,每年新增病例约55万[2]。许多患者在初诊时已处于转移性阶段,这使得治疗变得尤为复杂和困难。尽管手术在早期肿瘤治疗中占据重要地位,但对于转移性结直肠癌患者而言,系统性药物治疗仍是主要的治疗手段。”


对于此次临床研究药物的选择,彭建军教授表明:“转移性结直肠癌的靶向治疗近年来一直是研究热点,呋喹替尼作为一种高选择性的口服小分子酪氨酸激酶抑制剂,通过抑制VEGF的磷酸化来抑制血管的生成,进而抑制肿瘤的生长。目前呋喹替尼已纳入NCCN指南[3],并相继获得了美国FDA和欧洲EMA的上市批准,同时凭借其在真实世界研究中的良好表现,为全球mCRC患者提供了新的治疗选择,改善患者预后。TAS-102是一种新型细胞毒性药物,是由曲氟尿苷(FTD)和盐酸替匹嘧啶(TPI)组成的一种口服复方制剂。


呋喹替尼和TAS-102都是临床治疗mCRC常用的三线药物,且均为口服制剂,双口服的联合方案相比传统的静脉滴注治疗,具有更好的患者依从性,便于患者长期居家管理,同时对于临床医生来说,也可以提高床位周转率,降低医疗机构和患者的负担。因此希望通过这项研究,以探索呋喹替尼与TAS-102联合治疗方案在mCRC患者中的疗效。”


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呋喹替尼联合TAS-102研究数据解读


对于呋喹替尼联合TAS-102在mCRC的Ⅱ期临床研究结果,彭建军教授进行了解读:“该研究共纳入来自广东省11个医疗中心50名mCRC患者,既往均接受了至少两种标准治疗方案,面临治疗选择有限、病情复杂的困境。本研究的治疗方案为口服呋喹替尼(4 mg,qd,d1-21)和TAS-102(35 mg/m2,bid,d1-5,8-12)4周一个疗程,直到疾病进展或出现不可耐受的的毒性。主要终点为无进展生存期(PFS,RECIST v1.1标准),次要终点为总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)和安全性(NCI-CTCAE v5.0)。


研究结果显示,患者总体中位PFS为6.46个月,6个月、9个月、12个月的PFS率分别为50.9%、25.4%和21.8%,中位OS为18个月(截止目前已获得36例患者的OS数据统计数据)。其中RAS突变患者(n=21)、RAS野生型患者(n=16)和RAS状态未知患者(n=13)的中位PFS分别为5.51个月(95% Cl:2.43-NA)、5.84个月(95% CI:3.97-NA)和6.59个月(95% Cl:4.79-NA),提示在本研究中RAS状态并不影响呋喹替尼联合TAS-102的治疗效果;基线存在肝转移(n=30)和无肝转移(n=20)患者治疗的中位PFS相当(P=0.77),分别为6.59个月和6.46个月,这一结果表示呋喹替尼联合TAS-102对于临床上治疗难度较大的肝转移患者同样有效。综上所述我们可以看到呋喹替尼联合TAS-102在晚期肠癌患者中显示了良好的抗肿瘤活性和可管理的安全性,有望成为mCRC三线治疗的方案选择之一。”


谈到该研究的安全性方面,彭建军教授指出:“呋喹替尼和TAS-102联合使用的治疗相关不良事件(TRAEs)通常是可管理且可耐受的。其中,最常见不良事件大多为血液相关不良事件,包括中性粒细胞计数下降(80.0%),白细胞计数下降(70.0%),贫血(54.0%)等,血液学不良事件多见于化疗相关,临床比较常见且相对可控。非血液学相关不良事件多为1-2级,包括食欲减退(22.0%)、乏力(14.0%)、腹痛(12.0%)、腹泻(12.0%)、呕吐(10.0%)等,研究中报告了1例Ⅲ级高血压。未观察到与治疗相关的死亡病例。”


能得到这样一个安全性结果,彭建军教授谈到有以下几点原因:“呋喹替尼作为我国本土原研创新药,具有独到的分子设计和作用机制。该药物通过口服方式给药,是一种高选择性的VEGFR-1/2/3的抑制剂。其机制在于更高的激酶选择性,抑制肿瘤血管生成的同时,降低脱靶毒性,具有良好安全性,并且展现出与其他药物广泛联合应用的潜力。此外,呋喹替尼有两个剂量规格,分别是1mg和5mg,单药治疗通常选用5mg的治疗,临床上来说较为安全有效;呋喹替尼前期的临床研究数据赋予个性化剂量调节的灵活性和便捷性,便于临床个体化管理,提高患者用药的便利性和耐受性。在中国开展的真实世界研究数据也显示,呋喹替尼的安全性表现良好。今年6月,呋喹替尼也获得EMA批准治疗具有相关适应证的mCRC患者。”

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期待探索呋喹替尼联合TAS-102应用前景


针对呋喹替尼联合TAS-102对mCRC临床治疗的指导意义,彭建军教授分享道:“在mCRC治疗全程中持续应用抗血管生成类药物至关重要,本研究入组的患者中有88%(n=44)既往接受过贝伐珠单抗治疗。然而,长期抗血管生成治疗亦可能触发患者的耐药机制,导致临床获益的下降。通过本研究,可以观察到,即便患者在前期接受过贝伐珠单抗治疗并出现了耐药性,在三线治疗时,将贝伐珠单抗更换为呋喹替尼,依然可以持续获益。这表明,呋喹替尼联合TAS-102作为mCRC的后续治疗方案,在克服mCRC患者贝伐珠单抗耐药问题上展现出了积极的效果。基于此,后续也会开展关于耐药通路及其相关的生物标志物(biomarker)的探索。此外,胃癌Ⅲ期FRUTIGA研究显示[4],与安慰剂+紫杉醇相比,呋喹替尼+紫杉醇可显著改善晚期二线胃癌/胃食管结合处癌(GC/GEJC)患者的中位PFS(5.6个月 vs 2.7个月,HR 0.57,P<0.0001),同时OS有获益趋势。后续的临床研究可以进一步探索呋喹替尼联合其他治疗药物在晚期胃癌中的应用,通过扩大样本量、与其他治疗方案进行比较等方式,进一步评估治疗的长期效果和安全性。”


在应用前景方面,彭建军教授认为:目前呋喹替尼已纳入NCCN、ESMO泛亚指南,并获得美国FDA和欧洲EMA的批准。随着对呋喹替尼作用机制的深入理解和研究,期待对其应用前景进一步探索,尝试将其与多种具有不同作用靶点的药物进行联合应用,以期在结直肠癌及其他消化道肿瘤的治疗领域开辟出更多方案。

专家简介

彭建军 教授

医学博士,副主任医师,硕士研究生导师


  • 中山大学附属第一医院胃肠外科中心
  • 现任国家药品监督管理总局(NMPA)药物临床研究数据核查专家
  • 中国临床肿瘤学会(CSCO)第一、二、三届青年专家委员会委员
  • 中国抗癌协会靶向治疗专业委员会第一届青年专家委员会委员
  • 中国初级卫生保健基金会第一届消化肿瘤专委会委员
  • 中国医疗保健国际交流促进会第一、二届消化道肿瘤MDT分会委员
  • 广东省临床医学学会第一届肿瘤支持与康复治疗专委会副主任委员
  • 广东省医学教育协会第一、二届肿瘤学专业委员会常务委员
  • 广州抗癌协会第十届大肠癌专业委员会副主任委员
  • 参编《加速康复外科理念在胃肠外科中的临床应用新进展》(副主编)、《静脉输液港的植入与管理》、《胃癌外科学》、《胃癌淋巴转移》、《胃肠外科学》














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参考文献:

[1].Jianjun Peng, et al.Efficacy and safety of fruquintinib plus trifluridine/tipiracil (TAS-102) as third-line treatment in patients with metastatic colorectal adenocarcinoma: Results from a single arm, phase 2, multicenter study.J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 3536)

[2].Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2020. CA Cancer J Clin. 2020 Jan;70(1):7-30. doi: 10.3322/caac.21590. Epub 2020 Jan 8. PMID: 31912902.

[3].《NCCN结肠癌指南 2023 v4版》

[4]Wang F, Shen L, Guo W, et al. Fruquintinib plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel for gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized phase 3 FRUTIGA trial. Nat Med. 2024 Jun 1.

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