在探讨癌症时，衰老是无论如何绕不开的话题。
研究人员日益深入地认识到，年龄不仅是癌症最重要的风险因素，还通过多种机制影响着癌症的发生与发展。基因突变在细胞中的长期积累，是癌症发展的一个重要推动力。而衰老，则与成体干细胞数量和健康状况的下降紧密相关，这一变化对癌症的生物学特性产生了深远影响。
近期，一项发表在 Nature 杂志上的研究，题为：Ageing limits stemness and tumorigenesis by reprogramming iron homeostasis ，由纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）的Tuomas Tammela 教授团队（博士后壮雪倩为第一作者）完成。该研究揭示了衰老通过降低起源肺泡细胞的干性来抑制肺癌的发生和进展，在衰老的早期，癌症的发病率会提高；但在衰老后期，衰老的基因组调控导致细胞干性下降，反而会抑制癌症的发生发展。这为理解衰老如何影响癌症提供了新的视角。
这一发现的核心在于，衰老细胞中转录因子NUPR1及其下游靶标脂质运载蛋白-2的诱导，导致了功能性铁的不足。这一变化不仅影响了细胞的干性，还影响了细胞的致瘤潜力。
壮雪倩博士指出，尽管随着年龄的增长，人们更容易患上癌症，但衰老实际上也在以某种方式改变着癌症的生物学特性。例如，大多数70岁左右的人都会被诊断出肺癌，但一旦达到80或85岁，发病率就会再次开始下降。研究人员发现，这正是因为衰老细胞失去了更新能力，从而失去了癌症中发生的失控生长的能力。
这一发现具有两个重要的含义。首先，它揭示了铁在衰老细胞再生能力中的作用被低估了。这表明，针对铁代谢的疗法在年轻人中可能比老年人效果更好，因为年轻人的细胞再生能力与铁代谢更为紧密相关。其次，这一发现强调了早期干预和预防工作的潜在价值。由于大多数癌症在年轻时发病，因此针对这一窗口进行预防可能更为有效。
研究示意图
在实验室模型中研究衰老具有挑战性，因为小鼠需要较长时间才能达到相当于人类老年的年龄。但MSK的研究人员通过转基因小鼠模型，成功地模拟了肺腺癌的发生过程，并观察了衰老对癌症的影响。
他们发现，随着小鼠年龄的增长，肺部细胞会产生更多的NUPR1蛋白质，导致细胞功能像缺铁一样。尽管老年小鼠的细胞实际上含有更多的铁，但由于某种未知的原因，它们的功能却像缺铁一样受限。
有意思的是，这种影响可以通过给老年小鼠额外的铁或减少细胞中NUPR1的数量来逆转。这一发现具有潜在的直接应用价值，尤其是在COVID-19大流行之后，许多人的肺功能不足。
给予铁可能有助于肺部再生，而药物直接输送的方法，如哮喘吸入器，也为这一治疗提供了可行性。然而，这也凸显了衰老对治疗的双刃剑效应。恢复肺部细胞的再生能力虽然有助于肺部再生，但也可能增加组织发展癌症的能力。
此外，这一发现还对基于铁死亡的细胞死亡疗法具有重要意义。老年细胞比年轻细胞对铁死亡的抵抗力更强，因为它们的功能像缺铁一样受限。这意味着针对铁死亡的治疗对老年患者可能不如对年轻患者有效。因此，医生在临床试验中需要非常小心，考虑老年和年轻患者对药物的敏感性差异。
Tammela博士指出，这项研究不仅揭示了衰老对癌症的复杂影响，还强调了癌症预防的重要性。他指出，年轻时的致癌物质暴露可能比后来发生的事件更为危险。因此，年轻人尽量避免烟酒、日晒等明显致癌行为，可能比人们想象的还要重要。
综上，衰老在癌症的发生与发展中扮演着双刃剑的角色。它既通过降低细胞干性来抑制癌症的发生，又通过影响铁代谢和细胞再生能力来影响癌症的治疗和预防。这一发现不仅为我们理解癌症的生物学特性提供了新的视角，还为癌症治疗和预防提供了新的策略和思路。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08285-0
责编：Laito
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