前言
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什么是训练免疫
训练免疫是先天免疫细胞（如单核细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞）在短暂接触病原体或内源性刺激后，通过表观遗传和代谢重编程形成的长期功能增强状态。这种“记忆”不依赖基因突变，而是通过染色质修饰（如组蛋白甲基化）和代谢通路（如糖酵解、谷氨酰胺代谢）的调控实现。
其作用机制包括以下三个方面：
刺激物（如β-葡聚糖、卡介苗）激活模式识别受体（PRR），触发组蛋白修饰（如H3K4me3），开放促炎基因（如TNF-α、IL-6）的启动子区域，使其在二次刺激时快速响应。
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训练免疫最初被发现于对抗病原体再感染的过程中。例如卡介苗，接种后不仅预防结核病，还能通过重编程造血干细胞，增强对呼吸道病毒（如流感病毒、新冠病毒）的广谱保护。另一个例子是β-葡聚糖，真菌细胞壁成分可训练单核细胞，使其二次接触病原体时大量分泌TNF-α和IL-6，加速病原清除。
这种机制有其特定的优势，第一能够快速响应，与适应性免疫需数周形成记忆不同，训练免疫在数天内即可激活。其次可以提供广谱保护，针对不同病原体（如细菌、病毒、真菌）形成非特异性防御。
然而，过度训练可能导致免疫耐受或炎症风暴。例如，长期暴露于脂多糖（LPS）会诱导巨噬细胞“耐受”，抑制后续免疫反应，增加败血症风险。
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慢性炎症性疾病中，训练免疫常表现为促炎表型的持续激活，引起代谢失衡和表观遗传锁定。例如，胰岛素抵抗通过mTOR通路增强巨噬细胞糖酵解，促使其在脂肪组织中释放IL-6，加剧代谢性炎症；组蛋白修饰使促炎基因长期开放，即使初始刺激消失，炎症仍持续。
这些改变会驱动病理进程：包括动脉粥样硬化，高胆固醇血症训练单核细胞，使其在血管壁中分泌更多IL-1β和TNF-α，促进斑块形成；类风湿性关节炎，自身抗原（如瓜氨酸化蛋白）诱导巨噬细胞表观遗传重编程，持续释放促炎因子，加剧关节破坏；以及神经退行性疾病，小胶质细胞的训练免疫导致β-淀粉样蛋白清除能力下降，同时释放过量炎症介质，加速神经损伤。
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而另一方面，训练免疫也有促肿瘤作用：慢性炎症训练巨噬细胞向M2表型极化，分泌IL-10和VEGF，促进血管生成和免疫抑制；此外，肿瘤微环境中的乳酸和缺氧诱导巨噬细胞糖酵解，促使其分泌IL-1β，加速肿瘤转移。例如，肝癌患者中，HBV感染诱导的免疫耐受状态可能通过训练免疫促进肿瘤免疫逃逸。
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针对训练免疫的“双刃剑”特性，治疗需精准调控：
一方面需要抑制病理性训练免疫：通过表观遗传抑制剂，如组蛋白甲基转移酶抑制剂，可阻断促炎基因的持续激活，用于类风湿性关节炎治疗。或者通过代谢干预，抑制糖酵解（如2-DG）或甲羟戊酸途径，逆转巨噬细胞的促炎表型。另一方面需要增强保护性训练免疫，如疫苗佐剂：β-葡聚糖与肿瘤疫苗联用，增强抗肿瘤T细胞应答。此外，通过个性化治疗，根据患者炎症状态调整干预策略。
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训练免疫重新定义了先天免疫的“记忆”能力，其在慢性炎症和癌症中的双重角色为疾病治疗提供了新范式。“训练免疫既是疾病的推手，也是治疗的钥匙” ，唯有平衡其促炎与保护效应，方能解锁人类对抗慢性疾病的新纪元。
参考文献：
Trained immunity in chronic inflammatory diseases and cancer. Nat Rev Immunol.2025 Jan 31
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