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在全球范围内，蛇咬伤一直是一个严峻的公共卫生问题，尤其在热带和亚热带地区。据世界卫生组织统计，每年有超过 200 万起蛇咬伤事件，导致约 10 万人死亡，30 万人终身残疾。三指毒素（3FTx）是蛇毒中最具毒性的一种成分，能够引发严重的组织损伤和神经毒性。传统的治疗方法主要依赖于从动物血清中提取的多克隆抗体，但这些抗体存在成本高、效果有限、副作用大等问题。如今，随着人工智能技术的发展，这一局面有望得到改变。
2025 年 1 月 15 日，诺贝尔化学奖得主、华盛顿大学教授 David Baker 与丹麦技术大学的 Timothy P. Jenkins 教授等研究者在《Nature》杂志上发表了一篇题为 “De novo designed proteins neutralize lethal snake venom toxins” 的研究论文。该研究利用人工智能技术，从头设计出能够中和蛇毒中致命毒素的蛋白质，为开发更安全、更有效的抗蛇毒疗法带来了新希望。
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研究背景
蛇咬伤中毒是一种被忽视的热带病，每年夺走无数生命。三指毒素是蛇毒中的主要毒性成分，能够与烟碱型乙酰胆碱受体结合，导致神经传导受阻，引发肌肉瘫痪、呼吸衰竭等症状。传统的抗蛇毒血清疗法存在诸多问题，如生产成本高、冷链运输要求严格、对某些毒素疗效有限等。因此，开发一种新型、高效、低成本的抗蛇毒疗法迫在眉睫。
研究方法
研究团队采用了基于深度学习的 RFdiffusion 方法来设计能够结合三指毒素家族中的短链和长链 α-神经毒素以及细胞毒素的蛋白质。这些毒素都属于 3FTx 家族。通过输入毒素的结构信息，AI 模型生成了一系列可能的蛋白质设计。然后，利用 ProteinMPNN 进行序列设计，并在 AlphaFold2 初始猜测和 Rosetta 指标的基础上对所得设计进行筛选，选择最有希望的候选设计进行实验表征。
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研究成果
研究中设计的蛋白质在体外实验中有效地中和了所有三个 3FTx 亚家族的毒素，并在体内实验中保护小鼠免受致命神经毒素的攻击。具体来说：
α-神经毒素结合蛋白：设计的 SHRT 蛋白与短链 α-神经毒素 ScNtx 的结合亲和力达到 0.9 nM，LNG 蛋白与长链 α-神经毒素 α-cobratoxin 的结合亲和力达到 1.9 nM。这些设计的蛋白质在 X 射线晶体学结构测定中与计算设计模型高度匹配，显示出与毒素的关键相互作用。
细胞毒素结合蛋白：CYTX 蛋白对 Naja pallida 和 Naja nigricollis 全毒液表现出高溶解性和中和活性，对 N.pallida 细胞毒素的结合亲和力为 271 nM。CYTX_B10 蛋白在与目标毒素复合时的结构与计算设计模型高度匹配，显示出与细胞毒素环 II 和 III 的广泛静电相互作用。
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图示：3FTx 结合蛋白的实验表征。（图源：论文）在小鼠实验中，当研究人员将 AI 设计的蛋白质与蛇毒预混合后注射，所有注射了致命剂量蛇毒的小鼠均存活了下来。这不仅展示了 AI 在蛋白质设计中的巨大潜力，也为全球每年面临蛇咬伤困境的人们带来了新的希望。
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研究意义
这项研究的成果不仅为开发更有效、更稳定且易于生产的抗蛇毒治疗提供了科学依据，而且展示了计算设计在治疗发现中的潜力，尤其是在资源有限的环境中，能够显著降低治疗开发的成本和资源需求。此外，这种从头设计的蛋白质方法避免了传统抗蛇毒开发方法中的动物免疫步骤，减少了批次间的差异，并且可以通过微生物发酵策略低成本生产，这对于解决蛇咬伤这一被忽视的热带疾病具有重要意义。
未来展望
尽管这项研究取得了显著的成果，但研究团队也指出，由于蛇毒成分复杂，中和毒液的一种成分可能不足以防止致残性伤害或挽救生命。因此，团队的下一个目标是制造出多种蛋白结合剂来阻止最危险的毒蛇。此外，在可预见的未来，传统抗蛇毒血清仍将是治疗蛇咬伤的基础，而来自这项研究的全新抗蛇毒蛋白最初或许可以用作补充剂或强化剂，以改善现有治疗的有效性。
这项研究不仅为蛇咬伤治疗带来了新的希望，也为其他疾病的治疗提供了新的思路。随着人工智能技术的不断发展，我们有理由相信，未来将有更多的疾病能够通过这种创新的方法得到更有效的治疗。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08393-x
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