摘要：近年来，癌症治疗领域迎来了免疫治疗的革命性突破。免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）通过阻断T细胞表面的抑制性受体（如PD1、CTLA4等），显著改善了多种晚期癌症患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。2022年，FDA批准了首个靶向淋巴细胞激活基因3（Lymphocyte Activation Gene 3, LAG3）的单克隆抗体relatlimab联合PD1抑制剂nivolumab（商品名Opdualag）用于晚期黑色素瘤的治疗，标志着LAG3正式跻身核心免疫治疗靶点行列。本文将从LAG3的分子机制、临床前研究、临床试验进展及未来挑战等方面展开深度解析，为读者呈现这一领域的最新全景。
一、LAG3的分子结构与功能机制
1. LAG3的分子特征
LAG3（CD223）是一种Ⅰ型跨膜蛋白，主要表达于活化的T细胞、B细胞和自然杀伤（NK）细胞表面。其结构包含四个Ig样胞外结构域（D1-D4）、连接肽（Connecting Peptide, CP）、跨膜区及胞内结构域（图1）。
D1结构域：负责与主要配体MHC II类分子（MHCII）结合，亲和力是CD4的1000倍。
D2结构域：介导LAG3同源二聚化，对抑制性信号传导至关重要。
胞内结构域：包含三个保守基序（FxCL、KIEELE和EP基序），其中EP基序通过降低局部pH值，促使Zn²⁺解离，进而抑制LCK激酶与CD4/CD8共受体的结合，阻断T细胞受体（TCR）下游信号传导。
图1. LAG3的分子结构及其功能域。D1-D4为胞外结构域，EP基序参与抑制性信号传导。
2. LAG3的配体与信号通路
LAG3通过多种配体介导免疫抑制功能（图2）：
MHCII：经典配体，结合后抑制CD4⁺ T细胞活化，并竞争性阻断CD4与MHCII的相互作用。
FGL1（纤维蛋白原样蛋白1）：在肝癌、非小细胞肺癌（NSCLC）等肿瘤中高表达，与LAG3结合后削弱T细胞抗肿瘤功能。
TCR-CD3复合物：LAG3可直接与TCR-CD3结合，抑制免疫突触形成，阻断T细胞激活。
其他潜在配体：如LSECtin和galectin-3，但其临床相关性仍需验证。
图2. LAG3通过结合MHCII、FGL1等配体抑制T细胞功能，并可通过ADAM蛋白酶剪切生成可溶性LAG3（sLAG3）。
3. LAG3的生物学功能
LAG3的核心作用是维持免疫耐受，防止自身免疫反应。然而在肿瘤微环境中：
促进T细胞耗竭：慢性抗原刺激下，LAG3与PD1、CTLA4等共表达，导致T细胞增殖能力下降、效应分子（如IFNγ、颗粒酶B）分泌减少。
调控Treg功能：LAG3⁺调节性T细胞（Treg）抑制效应T细胞活性，促进肿瘤免疫逃逸。
介导治疗抵抗：可溶性FGL1（sFGL1）和sLAG3与PD1抑制剂耐药相关。
二、LAG3靶向治疗的临床前突破
1. LAG3/PD1协同阻断机制
临床前研究揭示了LAG3与PD1的协同抑制效应：
双重信号抑制：LAG3通过EP基序干扰TCR信号，而PD1通过SHP-2磷酸酶抑制PI3K-AKT通路，两者共同导致T细胞耗竭。
转录调控：LAG3维持耗竭相关转录因子TOX的表达，而联合阻断可恢复T细胞功能。
临床验证：在小鼠黑色素瘤模型中，抗LAG3（C9B7W）联合抗PD1使肿瘤消退率提升3倍。
2. 新型抗体设计策略
为提高靶向效率，研究者开发了多种创新抗体：
D2结构域靶向抗体：如C9B7W，通过破坏LAG3二聚化增强抗肿瘤活性。
非竞争性表位抗体：部分抗体结合D3结构域，避免与MHCII竞争结合。
双特异性抗体（BsAbs）：同时靶向LAG3与PD1/CTLA4/TIGIT等，精准作用于共表达IRs的耗竭T细胞（Tex）。
三、LAG3靶向治疗的临床进展
1. 单抗联合疗法：从黑色素瘤到实体瘤
Opdualag（relatlimab + nivolumab）的获批标志着LAG3治疗的里程碑：
RELATIVITY-047试验：中位PFS从4.6个月提升至10.1个月（HR=0.75），且安全性优于PD1+CTLA4组合（表1）。
剂量优化探索：Regeneron的flanlimab（1600 mg）联合cemiplimab（350 mg）在Ⅰ期试验中实现61.2%的客观缓解率（ORR），但肾上腺功能不全发生率较高（12%）。
表1. 靶向LAG3的单克隆抗体临床试验（截至2024年8月）
2. 双特异性抗体：精准打击与安全性平衡
双抗通过“一箭双雕”策略展现独特优势：
Tebotelimab（LAG3×PD1）：在HER2阳性胃癌中联合Margetuximab，ORR达19.4%，且毒性可控。
Tobemstomig（LAG3×PD1）：优先结合PD1⁺LAG3⁺ TILs，在晚期实体瘤中ORR为17.1%。
XmAb22841（LAG3×CTLA4）：联合PD1×ICOS双抗，irAEs发生率仅20-24%。
表2. 靶向LAG3的双特异性抗体临床试验（截至2024年8月）
3. 新型递送策略与联合治疗
细胞间桥接双抗：如FS118（LAG3×PDL1）通过同时结合肿瘤细胞PDL1和T细胞LAG3，增强局部T细胞激活。
放疗/化疗协同：铂类化疗可诱导新抗原释放，与LAG3抑制剂联用正在NSCLC等肿瘤中评估。
四、挑战与未来方向
1. 生物标志物探索
LAG3⁺ TILs：肿瘤内LAG3⁺细胞≥1%可能预示PD1抑制剂耐药，但单独预测价值有限。
sFGL1与sLAG3：血浆sFGL1水平与PD1耐药相关，sLAG3的预后意义因癌种而异。
MHCII表达：黑色素瘤中MHCII⁺肿瘤与更好预后相关，提示微环境异质性。
2. 未解之谜与研究方向
机制层面：LAG3/PD1协同阻断如何重塑T细胞代谢与表观遗传？CD4⁺ T细胞的作用是否被低估？
临床层面：LAG3单药高剂量（如flanlimab 1600 mg）是否有效？最佳联合靶点（TIM3、TIGIT或VEGF）如何选择？
技术层面：能否开发靶向D2结构域的人源化抗体？三特异性抗体（如PDL1/TIGIT/LAG3）是否更具优势？
五、结语
LAG3靶向治疗的成功不仅是免疫检查点抑制剂领域的又一里程碑，更揭示了多靶点协同调控T细胞耗竭的深层机制。随着双抗、联合策略及生物标志物的持续突破，未来LAG3有望在更多癌种中改写治疗格局。然而，对其分子机制的深入解析、治疗方案的精准优化，仍是实现“治愈”愿景的关键。正如《Trends in Cancer》综述所言：“我们刚刚揭开LAG3冰山一角，更大的惊喜或许还在深海之下。”
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