JCI丨宋章法团队研究揭示BRAF V600E突变晚期结直肠癌BRAF/EGFR双靶耐药新机制

学术 2024-12-21 14:30 四川

BRAF V600E突变晚期结直肠癌患者的平均中位生存时间仅为1年左右，靶向BRAF及EGFR的联合治疗是最新的标准治疗方案，双靶治疗尽管有效但肿瘤仍会在短期内出现耐药和进展。寻找引起双靶向治疗耐药的机制及开发新的治疗策略对改善患者的生存至关重要。肿瘤的代谢重编程是肿瘤发生发展的重要特征，但脂质代谢引起肿瘤耐药的具体机制研究还较为缺乏。

近日，来自浙江大学的宋章法教授团队在Journal of Clinical Investigation上以独立通讯作者发表封面文章MOGAT3-Mediated DAG Accumulation Drives Acquired Resistance to Anti-BRAF/EGFR Therapy in BRAF V600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer的文章。该研究表明二酰甘油DAG的累积可以导致肿瘤耐药，抑制MOGAT3可以减少DAG的产生增敏疗效。而降脂药物非诺贝特可以下调MOGAT3并进一步减少DAG的累积，逆转双靶耐药。

该课题组通过研究接受康奈非尼/西妥昔单抗治疗的BRAFV600E突变mCRC患者来源的异种移植（PDX）模型，发现了单酰基甘油O-酰基转移酶3（MOGAT3）介导的二酰基甘油（DAG）积累导致获得性耐药。机制上，MOGAT3上调促进DAG合成并抑制脂肪酸氧化（FAO），增加DAG的累积并激活PKCα-CRAF-MEK-ERK通路，推动耐药。耐药引发的缺氧环境提升MOGAT3转录水平；同时，MOGAT3介导的DAG积累通过PKCα-CRAF-eIF4E通路增加HIF1A翻译水平，进一步强化耐药状态。值得注意的是，通过降脂药非诺贝特或MOGAT3的抑制剂PF-06471553减少肿瘤内DAG可恢复康奈非尼/西妥昔单抗对耐药BRAF V600E突变mCRC的抗肿瘤效果，阻断PKCα-CRAF-MEK-ERK信号通路。这些发现表明DAG是调节康奈非尼/西妥昔单抗治疗BRAF V600E突变mCRC疗效的关键代谢物，提示联用非诺贝特可能对耐药的BRAF V600E突变mCRC患者有益。

该研究明确了脂质代谢在肿瘤耐药中产生作用的分子机制，寻找到可以治疗耐药的靶点、药物及逆转策略，为治疗BRAF V600E突变mCRC双靶耐药带来新的希望，为晚期大肠癌患者的个性化精准治疗提供了重要参考。

原文链接：https://www.jci.org/articles/view/182217

宋章法团队长期在大肠癌肿瘤微环境、转移和耐药机制研究，大肠癌生物治疗新策略研究，肿瘤复发监测模型研究以及肠道菌群开展探索，取得了多项创新性成果。以通讯作者在Journal of Clinical Investigation, Cancer Research, Blood, Cell Discovery, Theranostics, Signal Transduction and Targeted Therapy, Advanced Science 等国际刊物上发表论文。课题组招收科研助理和博士后，要求具备肿瘤免疫或肠道微生物或分子生物学专业相关背景，招聘长期有效。

制版人：十一

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