CGP专家共识 | 基于药代动力学的临床常见药物急性中毒血液净化治疗共识

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近年来，血液净化治疗已被广泛应用于急性中毒，治疗目的以清除已吸收入血的毒物和 / 或支持治疗为主。启动血液净化治疗前，临床医生须权衡血液净化治疗可能带来的获益与相应风险/投入。对于可能致命的（如摄入大量水杨酸）和可能造成不可逆的组织损伤（如甲醇引起的失明）的药物急性中毒，血液净化治疗将有效降低致死、致残的可能性。在这种情况下，血液净化治疗的获益预期远超其风险，可紧急启动血液净化治疗。此外，单次血液净化治疗，如血液透析（HD）的费用较低，并可能有助于缩短使用特效解毒剂治疗的时间及重症监护治疗时间。

血液净化治疗的常见风险包括导管置入及抗凝治疗引起的局部损伤、出血等，同时，血液净化治疗也可能导致特效解毒剂（如 N- 乙酰半胱氨酸、甲吡唑、吡哆醇）被清除。因此，启动血液净化治疗前，临床医生须根据患者及导致急性中毒药物的具体情况权衡血液净化治疗可能带来的获益 - 风险 / 投入比。

临床常见药物急性中毒的血液净化治疗决策流程见图1。

对于临床常见药物急性中毒患者，制定血液净化治疗策略时应综合考虑患者生命体征、年龄、体质量及基础疾病尤其是白蛋白水平与肝、肾功能等情况（推荐强度评分：4.52 分）。

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药代动力学是一门研究药物及其他外源性物质在机体内动态变化的量变规律，即机体对药物的吸收、分布、代谢、排泄等，药物及其他外源性物质在机体内数量（浓度）与时间关系的学科。血液净化治疗对药物的清除效率受药代动力学特征的影响，如表观分布容积（Vd）、内源性清除率（EC）、分子量（MW）、血浆蛋白结合率（BRPP）、半衰期（half-life，t_1/2）等。因此，在对所中毒药物进行清除前应充分了解药物的药代动力学参数特征，以及围绕上述特征，不同血液净化治疗模式所能实现的治疗作用。

（1）Vd ：Vd 是一个理论概念，指药物在机体内达到动态平衡后给药剂量或机体内药量与血浆药物浓度间相互关系的比例常数，Vd 值越高表明药物在机体内的分布越广泛。Vd 是评估药物急性中毒时是否采取血液净化治疗的首要药代动力学特征。Vd 主要由药物的脂溶性决定，非极性的亲脂性药物 Vd 较大，一般不能通过 HD 清除；亲水性药物 Vd 较小，相对容易通过HD 清除。如卡马西平与阿米替林具有相似的物理化学特征，MW 均较小且 BRPP 较高，但卡马西平的 Vd 为0.8~1.9 L/kg，HD 时全身剂量的 50% 可被清除，而阿米替林的 Vd 超过 5.0~10.0 L/kg，HD 时全身剂量仅有 5%能够被清除。因此，对于临床常见药物急性中毒患者，制定血液净化治疗策略尤其是选择血液净化治疗模式前应充分了解药物的Vd。

对于Vd较大的药物，如地高辛、钙离子通道阻滞剂、三环类抗抑郁药物等，血液净化治疗的清除效率依赖于药物的再分配动力学，但在某些情况下，患者暴露于大量具有较大Vd的药物（如甲氨蝶呤）后，在药物完全分布到组织之前仍可以迅速通过血液净化治疗清除。然而，由于不同药物的药代动力学和物理化学特性不同，早期启动血液净化治疗的最佳时间范围很难确定，但多数应在暴露后约4 h内启动。

（2）EC：EC指单位时间清除的单位体质量的药量，等于代谢清除率（主要是肝脏清除）与肾脏清除率的总和，较t_1/2更有意义。血液净化治疗须有助于提高药物总清除率，如果血液净化治疗能够使药物总清除率至少增加30%，则启动血液净化治疗是合理的。药物的EC越低，血液净化治疗提高药物清除效率的可能性就越大。通常认为，t_1/2较长且 EC<4 mL·min^-1·kg^-1的药物较适合通过血液净化进行清除。

对于广泛经过肝脏清除和快速酶代谢的药物（如拉 贝洛尔、可卡因、维拉帕米等），EC可能超过2 000.0 mL·min^-1·kg^-1，血液净化治疗几乎无益于药物清除。当导致中毒的药物主要通过肾脏清除但患者伴有急性肾 损伤时，血液净化治疗的获益会增加。如阿替洛尔主要 通过尿液排出，而由于 HD 并不会改善 EC，因此阿替 洛尔中毒且肾功能正常患者并不适宜采取 HD 治疗；相反，对于阿替洛尔严重中毒且肾功能不全的患者，则 可采取HD进行治疗，且在治疗后 4 h内HD可将药物 清除率至少提高30%。

（3）MW：MW 是组成药物分子的所有原子的原子量总和，以道尔顿（Da）为单位。根据药物 MW，可将药物分为三大类：①小分子类，MW<0.5 kDa；② 中 分 子 类，MW 介 于 0.5~60.0 kDa；③ 大 分 子 类，MW>60.0 kDa。健康成人肾小球可过滤 MW<60.0 kDa的药物。

通常小分子药物较大分子药物更容易通过HD被清除，且以弥散方式清除时，药物 MW 大小与清除效率成反比。标准 HD 膜孔径较小，通过弥散方式可以清除MW<2.0 kDa 的药物，对 MW<0.5 kDa 的药物清除效果最好。高通量透析器膜孔径稍大，通透性更大，清除中分子类药物的效率提高了约 5 倍，可清除 MW 达 40.0 kDa 的药物，但当 MW 超过 15.0 kDa 时清除效率会逐渐下降，且各研究中HD对 MW>25.0 kDa 的中分子类药物的清除效率结论并不一致。

与 基 于 弥 散 方 式 的 HD 相 比， 血 液 透 析 滤 过（HDF）或血液滤过（HF）能更有效地清除中分子类药物，通过对流方式可清除 MW 最高达 50.0 kDa 的药物。由于同时存在弥散方式，因此 HDF 较 HF 的清除效率略高。对于 MW特别大（>100.0 kDa）的药物（如单克隆抗体），则只能通过血浆置换（PE）等进行清除。

（4）BRPP：机体摄入的药物会分布于血浆中，并与多种血浆蛋白、组织蛋白或其他大分子物质相结合（表2），形成药物 - 大分子复合物，这种复合物的形成过程被称为药物蛋白结合，BRPP 较高的药物 HD 清除率较低。

在血浆中，绝大多数的药物会在某种程度上与蛋白结合。药物 - 大分子复合物 MW 通常 >67.0 kDa，超过多数 HD 或 HF 膜孔径。一般情况下，如果药物 BRPP >80%，则认为该药物不会被 HD 或 HF 清除，但也有例外：（1）部分药物如水杨酸、丙戊酸在治疗浓度下 BRPP 较高，但该类药物急性中毒时蛋白结合位点饱和，游离药物浓度升高；（2）部分药物如苯妥英、卡马西平具有较高的解离系数，一旦未结合的药物被清除，则结合的药物会迅速从血清白蛋白中解离出来；（3）某些疾病如低蛋白血症或慢性肾脏病会明显影响药物 BRPP 和 / 或减少蛋白结合位点。

与 HD 或 HF 相 比， 基 于 吸 附 技 术 的 血 液 灌 流（HP）能更有效地清除药物 - 大分子复合物，可有效清除 BRPP <90% 的药。虽然 PE 清除率较低，但 PE 也能清除药物 - 大分子复合物，在许多情况下 PE 可能是清除 BRPP >90% 的药物的唯一可行方案。

（5）t_1/2：t_1/2指某一药物浓度减少一半所需要的时间。对于临床常见药物急性中毒患者，了解药物t_1/2 有助于判断机体对药物的处置程度以决定后续治疗策略。如药物的 t_1/2很短（<2 h），则其毒性作用通常是短暂的，血液净化治疗可能不会改变药物中毒的自然过程。

临床常见药物急性中毒患者血液净化治疗清除药物的最佳药代动力学特征见表3。

临床常见药物急性中毒患者基于药代动力学的血液净化治疗方案见表4。