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肝内胆管结石影响肝内胆管癌患者手术预后的回顾性分析
引证本文：
邹志邈,陈星,李夏, 等. 肝内胆管结石影响肝内胆管癌患者手术预后的回顾性分析[J]. 肝胆胰外科杂志, 2024, 36(6): 326-330.
邹志邈1，2，陈星1，2，李夏2，吴嘉1，2，徐林伟1，2，张宇华1，2
浙江省肿瘤医院，浙江 杭州 310022，1.肝胆胰外科，2.中国科学院杭州医学研究所
[基金项目] 浙江省自然科学基金项目（LQ23H160010）；浙江省肿瘤医院国自然培育基金项目（PY2023023）。
[第一作者] 邹志邈（1993—），男，江西上饶人，住院医师，博士；陈星（1990—），男，安徽广德人，住院医师，博士。
[通信作者] 张宇华，主任医师，博士，Email：drzhangyuhua@126.com。
[摘 要] 目的 探讨肝内胆管结石（IBDS）对接受根治性手术的肝内胆管细胞癌（ICC）患者的预后影响。方法 回顾性分析2010年1月至2022年9月浙江省肿瘤医院收治的204例完成根治性手术的ICC患者的临床资料，根据患者有无IBDS，分为IBDS阴性组（n=179）和IBDS阳性组（n=25），采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线并计算累积存活率，Log-rank检验及Cox回归模型评估影响手术预后的因素。结果 与IBDS阳性组比较，IBDS阴性组患者1、3、5年生存率分别为73.8% vs 40.0%、52.0% vs 26.7%、34.9% vs 0，中位生存期（OS）为20.2个月 vs 10.0个月，1、3、5年的无复发生存率为54.0% vs 20.0%、30.2% vs 15.0%、25.7% vs 0，中位无复发生存期（RFS）为13.1个月 vs 7.6个月，差异均有统计学意义（P<0.01）。IBDS阳性组二次分组的生存曲线分析表明，淋巴结转移严重影响IBDS阳性组ICC患者术后的OS（P=0.012），降低了IBDS阳性组ICC患者术后的RFS（P=0.004）。结论 IBDS明显降低ICC患者根治性手术的远期效果，淋巴结转移则严重影响IBDS阳性ICC患者的预后；注重IBDS的治疗以及淋巴结转移的预防可能改善ICC患者手术预后。
1 资料和方法
1.1 一般资料
回顾性收集2010年1月至2022年9月在浙江省肿瘤医院收治的ICC患者临床资料。纳入标准：（1）术后病理学诊断确诊为ICC；（2）术前影像学检查及术中均未发现远处转移证据；（3）均接受根治性ICC切除术，完成R1或R0切除；（4）患者肝功能Child-Pugh分级为A级或B级。排除标准：（1）术前或探查术中发现远处转移（M1）证据，且无法根治性切除；（2）行姑息手术、探查性手术；（3）同时合并其他恶性肿瘤的患者，但不排除既往有恶性肿瘤病史患者；（4）临床资料尤其是术后随访资料不完整者。共纳入符合标准的ICC患者204例，其中男114例，女90例，中位年龄60（54～68）岁。按是否有IBDS分为IBDS阳性组（n=25）和IBDS阴性组（n=179），前者包括单纯的肝内胆管结石、肝内胆管结石合并肝外胆管结石、肝内胆管结石合并胆囊性结石、肝内胆管结石合并肝外胆管结石及胆囊结石的患者；后者不排除有其他部位胆道结石的患者。本研究已获得浙江省肿瘤医院伦理委员会批准[批号：IRB-2023-798（ⅡT）]。
1.2 观察指标及方法
根据患者血液学及影像学检查结果进行手术情况评估，结合术中情况进行根治性手术治疗。根据患者术前评估情况及患者耐受手术程度，将患者原发病灶及可能受累的周围组织尽可能地切除。记录ICC患者基线资料：年龄、性别、肝硬化、腹水、黄疸、既往恶性肿瘤病史、血吸虫、乙肝表面抗原；肿瘤和手术资料：神经侵犯、微血管侵犯、临近脏器侵犯、肝段切除范围、术后辅助治疗、淋巴结转移、肿瘤数目、肿瘤最大径、肿瘤分化程度、肿瘤分型、手术切缘（R0/R1）、术前血清谷丙转氨酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、白蛋白（ALB）、总胆红素（TBIL）、血清CA199、癌胚抗原（CEA）和甲胎蛋白（AFP）。其中肿瘤和手术资料均以术中所见和病理学检查结果为准。患者术后定期复查，对患者生存期和无复发生存期进行不定期电话随访，随访起点为手术日期，终点为患者死亡时间，同时记录患者因ICC复发转移时间和最终死亡时间。
1.3 统计学分析
采用IBM SPSS Statistics 27统计软件进行数据分析，因正态性检验发现本文计量资料均不符合正态分布，故计量资料用M（P25～P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料以频数和构成比表示，组间采用χ2检验或连续校正χ2检验。病例生存分析以Kaplan-Meier法计算OS及RFS，生存曲线比较采用Log-rank检验，并用GraphPadPrism 8.0制作生存曲线。P<0.05认为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组ICC患者基线资料比较
所有患者均完成了ICC根治性切除术，术前基线资料中，两组患者在性别、肝硬化、腹水、恶性肿瘤病史、血吸虫、乙肝表面抗原、术前生化指标（ALT、AST、ALB和TBIL）差异均无统计学意义（P>0.05），IBDS阳性组65岁及以上的ICC患者比例明显比IBDS阴性组多，且两组差异具有统计学意义（P＜0.05），IBDS阳性组有黄疸症状的患者比例较IBDS阴性组反而减少。IBDS阳性组术前CA199水平和CEA水平均比IBDS阴性组高，见表1。
2.2 两组ICC患者手术资料比较
IBDS阳性组淋巴结转移和微血管侵犯的比例较高，虽然两组ICC患者均以小胆管型肿瘤为主，但IBDS阳性组大胆管型肿瘤的发生率明显比IBDS阴性组高（P<0.05）。IBDS阴性组和IBDS阳性组ICC患者在肝段切除范围、肿瘤神经侵犯、术后辅助治疗、肿瘤数目、肿瘤分化程度、临近脏器侵犯、手术切缘（R0/R1）、AFP水平差异均没有统计学意义（P＞0.05）。根据术后标本测量情况，与IBDS阴性组相比，IBDS阳性组肿瘤最大径较大（P<0.05）。见表2。
2.3 两组ICC患者根治性手术预后比较
本研究中204例接受根治性手术的ICC患者1、3、5年的总生存率为69.9%、48.9%、29.8%，1、3、5年的无复发生存率为49.8%、28.4%、22.1%。其中，IBDS阴性组ICC患者的1、3、5年的总生存率为73.8%、52.0%、34.9%，1、3、5年的无复发生存率为54.0%、30.2%、25.7%；IBDS阳性组ICC患者的1、3、5年的总生存率为40%、26.7%、0；1、3、5年的无复发生存率为20.0%、15.0%、0。IBDS阴性组ICC患者的总生存率和无复发生存率明显比IBDS阳性组高，差异具有统计学意义（P<0.05）。合并IBDS可降低ICC患者术后的OS和RFS，严重影响ICC患者根治性手术的预后。见图1。
2.4 合并IBDS的ICC患者中淋巴结阴性亚组和淋巴结阳性亚组的生存分析比较
因IBDS阳性组患者只有25例，无法进行Cox回归分析评估影响IBDS阳性ICC患者术后OS和RFS的风险因素。因此，我们根据IBDS阴性和阳性两组基线资料、肿瘤和手术资料的对比，将两组具有差异的年龄（＜65岁、≥65岁）、黄疸（无/有）、淋巴结转移（N0/N1）、微血管侵犯（阴性/阳性）、分型（小胆管型/大胆管型）、CA199水平（≤200 U/mL/＞200 U/mL）、CEA水平（≤5 ng/mL/＞5 ng/mL）和肿瘤最大径（≤3 cm/＞3 cm）等因素对IBDS阳性组25例患者进行二次分组，分别进行Kaplan-Meier生存曲线分析，探索上述因素对IBDS阳性组患者预后的影响。结果表明，只有淋巴结转移情况对IBDS阳性组的OS和RFS均具有明显影响（图2），淋巴结阴性（N0）亚组患者1、3年的总生存率为53.3%和40.0%，中位生存期为17（2.9～31.1）个月；1、3年的无复发生存率为33.3%和25.0%，中位无复发生存期为9.7（7.2～12.2）个月。淋巴结阳性（N1）亚组患者1、3年的总生存率为20.0%和0，中位生存期为7.3（4.1～10.6）个月；1、3年的无复发生存率均为0，中位无复发生存期为3.3（0～8.4）个月。以上分析表明，淋巴结阳性严重影响了IBDS阳性ICC患者的预后，降低了患者的OS和RFS。
3 讨论
ICC是一种致命性的恶性肿瘤，是仅次于肝细胞癌的第二常见的肝脏恶性肿瘤，占所有肝脏恶性肿瘤的20%以及所有胃肠道恶性肿瘤的3%。在过去40年中，全球ICC的发病率上升了140%以上。虽然临床上已经有多种针对ICC的内科治疗方案，例如放化疗、靶向治疗、免疫治疗等，但根治性手术切除仍然是ICC唯一有效的治疗方法，而且也只有20%～30%的患者具有手术机会。由于ICC的恶性程度极高，根治性手术后的患者5年总生存率仅为20%～35%。研究影响ICC患者根治术后远期生存率的风险因素并针对性地予以干预可能是增加ICC手术治疗效果的有效手段。影响ICC患者预后的影响因素众多，且不同的临床研究的结论均不一致，国外学者认为，ICC风险因素包括纤维多囊病（如胆总管囊肿）、原发性硬化性胆管炎、IBDS、肝硬化、病毒性肝炎、寄生虫感染（如疣状阿片吸虫、华支睾吸虫）、肥胖相关的脂肪性肝炎、糖尿病和致癌物暴露等。孙学军等研究认为，影响胆管癌切除术后患者预后的最重要因素是淋巴结转移、胰腺浸润和神经浸润。本研究则关注IBDS对ICC患者根治术后OS和RFS的影响。
研究结果表明，IBDS阳性患者的OS和RFS均较短，IBDS阳性患者的中位OS为10.0（7.3～24.1）个月，中位RFS为7.6（3.3～10.6）个月，而IBDS阴性患者的中位OS为20.2（10.6～43.3）个月，中位RFS为13.1（6.6～28.3）个月，IBDS明显缩短了ICC患者术后的OS和RFS，是影响ICC患者根治性切除术预后的危险因素。在IBDS阳性组和阴性组的基线资料对比中发现，两组在年龄及黄疸症状上有一定的差异，这与以往的研究结论不一致，需要更多的临床研究予以验证。在两组的肿瘤和手术资料对比中，IBDS阳性组术前CA199和CEA水平较高，肿瘤最大径也较大，相对IBDS阴性组其大胆管型肿瘤的比例也较高，表明伴有IBDS的ICC恶性程度较高，间接反映IBDS对ICC患者预后的不利影响。生存曲线分析也证实了IBDS确实会影响ICC患者术后的总生存率和无复发生存率，减少ICC患者根治性手术的获益。由上述结果我们不难发现，合并IBDS的ICC患者预后更差可能跟其肿瘤恶性程度更高有关，结石引起的慢性炎症刺激导致肝内胆管细胞发生恶性转化，更容易发生淋巴结转移等情况，从而降低合并IBDS的ICC患者的预后效果。
在IBDS阳性组二次分组的生存曲线分析中，我们发现，淋巴结转移严重影响IBDS阳性组ICC患者术后OS和RFS，这与国内外文献报道基本一致。无论是单纯的ICC患者还是IBDS阳性的ICC患者，其预后均受到淋巴结转移的影响，在考虑IBDS的情况下，淋巴结转移成为影响ICC根治术预后最重要的因素。淋巴结清扫对ICC患者预后有无益处一直饱受争议。有研究表明清扫淋巴结对延长患者生存期没有明显益处，且淋巴结清扫对降低ICC患者的复发率方面同样没有效果，由于患者术后多为肝内复发，如果不同时干预肝内转移，那么单用淋巴结清扫很难有效改善患者的预后。一旦发生淋巴结转移，说明病情已至晚期，淋巴结转移可能超出手术切除的范围。即使扩大了清扫范围，效果仍然有限。也有研究认为适当的淋巴结清扫术对ICC肝切除患者是有生存益处的，此时的淋巴结清扫数目应该在6个以上才有效果。虽然淋巴结清扫对ICC患者预后影响具有不确定性，在本文中我们鼓励对ICC患者进行适当的淋巴结清扫以提高改善患者预后的可能性。同时积极预防和治疗ICC患者的肝内胆管结石、肝内转移（包括神经侵犯和多发肿瘤）可以改善ICC患者预后。
肝胆胰外科杂志
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排版 | 吴 珊
校对 | 王郦莹
责编 | 张 和
