ARID1A是SWI/SNF复合物的核心成分，在大约5-10%的结直肠癌（CRC）中发生突变。虽然ARID1A缺乏对应于CRC中免疫活性的增强，但在实际临床实践中免疫检查点抑制剂（ICIs）在这些患者中的疗效有限。结直肠癌的的免疫治疗队列显示，ARID1A缺失组和ARID1A完整组的PFS分别为6.6个月和8.0个月。这表明，组合治疗策略对于完全消除ARID1A缺失型肠癌至关重要，探索CRC中与ARID1A缺失相关的治疗靶点显得尤为紧迫。近日，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张艳桥教授团队在肿瘤学杂志Cancer Research上发表题为Targeting Arachidonic Acid Metabolism Enhances Immunotherapy Efficacy in ARID1A-Deficient Colorectal Cancer 的研究成果。该研究发现ARID1A缺失型肠癌通过降低PTGS1和PTGS2的表达增加对花生四烯酸代谢途径的依赖，抑制花生四烯酸代谢通过增强CD8+T细胞的活性和抑制血管生成拟态（VM），可以与免疫检查点抑制剂（ICIs）协同治疗ARID1A缺失型肠癌，从而提供一种有前景的治疗策略。首先，课题组建立了三种不同的结直肠癌的临床治疗队列 (免疫治疗队列、贝伐珠单抗治疗队列和西妥昔单抗治疗队列)，并根据ARID1A突变状态分组分析PFS和OS。进一步，利用CRISPR/Cas9技术构建了ARID1A-KO的小鼠肠癌细胞系，接种皮下移植瘤进行抗PD-1的治疗实验。研究发现，ARID1A缺失型肠癌免疫治疗疗效有限。研究者对ARID1A-WT和ARID1A-KO的CRC细胞进行了ATAC测序、转录组测序和代谢物分析，联合分析发现ARID1A-KO的CRC细胞中花生四烯酸代谢通路的下调。进一步，通过CCK8、克隆形成等实验进行药物敏感性分析，发现ARID1A-KO的CRC对花生四烯酸代谢途径的抑制剂（阿司匹林）更敏感。进一步，研究者探索了ARID1A如何调节花生四烯酸代谢。通过WB，qPCR和IHC等实验手段证明ARID1A缺失通过下调PTGS1和PTGS2的表达来下调花生四烯酸代谢，并且PTGS1和PTGS2可能是ARID1A缺失型肠癌的联合致死靶点。接下来，研究者通过ATAC-seq和DNase-qPCR发现ARID1A缺失下调了PTGS1和PTGS2基因的染色质可及性。并通过ChIP-seq和ChIP-qPCR实验发现ARID1A缺失降低了SNF5，H3K4me3和H3K27ac与PTGS1和PTGS2启动子区的结合。研究者利用人源化PDX模型和细胞系小鼠皮下移植瘤模型探索体内ARID1A缺失型肠癌对阿司匹林的敏感性，结果表明相比于ARID1A正常表达的肠癌，阿司匹林治疗后ARID1A缺陷肿瘤生长减慢，肿瘤体积和肿瘤重量降低，并且肿瘤微环境中CD8+T细胞的数量和活性升高。已知靶向花生四烯酸代谢有助于抑制VEGF信号传导，VEGF信号传导是VM的关键介质。为了评估ARID1A在调节VM中的潜在作用，我们重新分析了ATAC-seq和RNA-seq结果，发现ARID1A-KO细胞中血管拟态相关通路的下调。并进行了管形成实验、CD31-/PAS+染色等实验证明ARID1A敲除抑制血管拟态形成，阿司匹林可以进一步降低ARID1A缺陷肿瘤中血管拟态的形成。基于靶向花生四烯酸代谢可以增加CD8+T细胞的数量和功能，抑制VM的形成，并且具有ARID1A突变的肿瘤对阿司匹林更敏感的发现，研究者提出抑制花生四烯酸途径与ICIs治疗相结合可能会协同抑制ARID1A缺失型CRC的假设。研究者利用人源化PDX模型和小鼠皮下移植瘤模型，发现在ARID1A缺失型肿瘤中，阿司匹林和抗PD-1联合治疗组相比单一药物治疗组发挥更好的抗肿瘤治疗效果。本研究的结果强调了ARID1A突变肠癌高度依赖花生四烯酸代谢。靶向花生四烯酸代谢可以促进肿瘤微环境中CD8+T细胞的增多和血管拟态的形成。阿司匹林联合免疫检查点可以协同治疗ARID1A缺失型肠癌。然而，本研究也存在一些局限性。首选，尽管我们已经证实PTGS1和PTGS2驱动ARID1A缺失型肠癌的代谢重编程。但据报道，其他关键代谢调节因子，包括GCLC、PKM和GLS1，也受到SWI/SNF的调节。因此，探索ARID1A缺失型肠癌的其他代谢重编程变化具有重要意义。未来，阿司匹林联合ICIs的临床研究可以重点在ARID1A缺失型CRC中进行探索。总而言之，本研究结果表明ARID1A与花生四烯酸代谢的关键酶PTGS1和PTGS2之间存在相关性。花生四烯酸途径是ARID1A缺失型肠癌的代谢脆弱点，阿司匹林可以靶向该途径抑制肿瘤生长并增强对免疫疗法的敏感性，从而提供一种有前景的治疗策略。ARID1A缺乏导致PTGS1和PTGS2沉默调节花生四烯酸代谢的机制示意图哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张艳桥教授、刘超教授和哈尔滨医科大学李水洁教授为该论文的通讯作者。哈尔滨医科大学附属肿瘤医院崔璐莹博士，中山大学癌症中心放射肿瘤科刘睿奇副主任医师和哈尔滨医科大学附属肿瘤医院韩淑玲博士、张纯慧教授为该论文的第一作者。
原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-1611
制版人：十一
Cui L, Liu R, Han S, Zhang C, Wang B, Ruan Y, Yu X, Li Y, Yao Y, Guan X, Liao Y, Su D, Ma Y, Li S, Liu C, Zhang Y. Targeting Arachidonic Acid Metabolism Enhances Immunotherapy Efficacy in ARID1A-Deficient Colorectal Cancer. Cancer Res. 2024 Dec 9. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-24-1611. PMID: 39652583.
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